Vorhersage der Entkopplungstoxizität organischer Säuren

Mitochondrien sind das Kraftwerk der Zelle:Nach der Oxidation von Nährstoffen wird die gewonnene Energie genutzt, um Protonen durch die innere Mitochondrienmembran zu transportieren. Ähnlich wie bei einer Batterie wird im resultierenden Protonengradienten Energie gespeichert. Bei Bedarf wird diese Energie direkt in Adenosintriphosphat (ATP) umgewandelt – das Energie für Zellprozesse liefert.

Aber was passiert, wenn ein sogenannter „Entkoppler“ dieses streng regulierte Gleichgewicht stört?

Genau wie ein elektrischer Kurzschluss kann ein Entkoppler den Protonengradienten zerstreuen, indem er Protonen von einer Seite zur anderen hin- und herbewegt. Die gespeicherte Energie wird einfach in Wärme umgewandelt, ohne dass ATP entsteht.

Die Folgen hängen stark von der Dosis ab. Bei niedrigen Konzentrationen kann ein erhöhter Stoffwechsel den Energieverlust ausgleichen. Bei höheren Konzentrationen können die fehlende ATP-Produktion, die erzeugte Wärme und der Zusammenbruch des Protonengradienten schädlich sein.

Die Verabreichung eines Entkopplers kann daher von Vorteil sein. Nehmen Sie zum Beispiel den berühmten Entkuppler 2,4-Dinitrophenol. In den 1930er Jahren wurde es als Fatburner zur Behandlung von Fettleibigkeit populär, wurde jedoch später aufgrund schwerer Nebenwirkungen einer Überdosierung, einschließlich des Todes, vom Markt genommen.

Auch heute wird nach milden Entkopplern (mit weniger Nebenwirkungen) für die pharmazeutische Anwendung gesucht. Gleichzeitig kann die toxische Entkopplungsaktivität auch eine Nebenwirkung anderer potenzieller Wirkstoffkandidaten sein. Wenn wir Toxizität im Entwicklungsprozess frühzeitig entdecken, reduzieren wir die Zahl der abgelehnten Medikamentenkandidaten und senken die Kosten erheblich.

Ein mechanistisches Modell zur Vorhersage der Entkopplungsaktivität

Es ist daher von großer Bedeutung, eine mögliche Entkopplungsaktivität zu antizipieren. Modelle, die Entkopplungsaktivitäten vorhersagen, existieren zwar bereits, stützen sich jedoch in der Regel auf empirische Konzepte. Folglich können sie nur auf sehr ähnliche chemische Verbindungen angewendet werden und sind auf die spezifischen experimentellen Bedingungen beschränkt, für die sie trainiert wurden.

Die Entkopplungsaktivität kann jedoch stark von der Umgebung abhängen – eine wichtige Tatsache, die beim Testen von Chemikalien auf ihre Entkopplungsaktivität zu beachten ist. Ein Entkoppler kann in einer Versuchsumgebung oder einem Testsystem toxische Aktivität zeigen, während er in der nächsten völlig harmlos ist. Beispielsweise kann die Entkopplungsaktivität mit steigendem experimentellem pH abnehmen. Konventionelle Modelle sind nicht in der Lage, diese Effekte vorherzusagen oder zu erklären.

UFZ-Wissenschaftler haben ein biophysikalisches Modell entwickelt, um die pH-abhängige Entkopplungstoxizität organischer Säuren aus ihrer chemischen Struktur vorherzusagen. Mit BIOVIA COSMOtherm und TURBOMOLE berechneten sie die notwendigen Eingabeparameter wie pKa, die verbindungsspezifische Membranpermeabilität und Dimerstabilitätskonstanten. Aufgrund seiner mechanistischen Natur und der ab initio Ansatz der quantenchemischen und COSMO-RS-Berechnungen sollte das Modell nicht auf bestimmte Substanzklassen beschränkt sein, sondern ein universelles Screening-Tool zur entkoppelnden Toxizitätsbewertung bieten.