Bubble Bots:Biokompatible Mikroroboter, die autonom zu Tumoren navigieren

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Die Wissenschaftler haben zwei verschiedene Arten von Bubble-Bots entwickelt. Die oben in diesem Bild dargestellten werden mit magnetischen Nanopartikeln modifiziert und mit externen Magneten auf ein Tumorziel gerichtet. Die unten abgebildeten Bots haben verschiedene Enzyme an der Oberfläche gebunden und folgen einem chemischen Gradienten, um das Tumorziel unabhängig zu lokalisieren. (Bild:Gao Lab/Caltech)

Das Potenzial von Mikrorobotern ist enorm. Diese Miniaturobjekte können so gestaltet werden, dass sie Aktionen im Körper ausführen, beispielsweise Biomarker erkennen, Objekte wie Blutgerinnsel manipulieren oder medikamentöse Therapien an Tumorstellen verabreichen. Aber herauszufinden, wie man die winzigen Bots effektiv, biokompatibel und kostengünstig machen kann, ist eine Herausforderung. Jetzt hat ein vom Caltech geleitetes Team einen großen Schritt in Richtung der Entwicklung der nächsten Generation von Mikrorobotern für die Medikamentenverabreichung gemacht. Sie haben sowohl die Struktur der Mikroroboter als auch ihre Produktionsmethode vereinfacht und die Bots gleichzeitig hochwirksam und „intelligent“ genug gemacht, um sich selbst auf einen Tumor zu richten.

Das Team aus Caltech- und USC-Wissenschaftlern beschreibt die Bubble Bots und ihre erfolgreiche Anwendung bei der Behandlung von Blasentumoren bei Mäusen in einem Artikel, der in der Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Nanotechnology vom 2. Februar erscheint .

Das Team unter der Leitung von Wei Gao, Professor für Medizintechnik am Caltech und Forscher am Heritage Medical Research Institute, nutzte zuvor Ultraschallbildgebung und magnetische Führung in einem Tiermodell, um Miniatur-3D-gedruckte Roboter zu einem Tumor zu bringen, wo sie biologisch abbauen und ihre Ladung freisetzen konnten:Medikamente zur Krebsbekämpfung. Diese Mikroroboter wurden in einem Reinraum mit Spezialausrüstung hergestellt und verfügten über eine Hydrogelhülle aus einem geleeartigen Polymer, die eine Mikroblase umgab. Diese Hülle trug zum Antrieb der Bots bei und sorgte für einen hervorragenden Bildkontrast, sodass Forscher sie im Körper verfolgen konnten.

„Wir dachten, was wäre, wenn wir das noch einfacher machen und die Blase selbst einfach zu einem Roboter machen würden?“ sagte Gao. „Wir können leicht Blasen herstellen und wissen bereits, dass sie sehr biokompatibel sind. Und wenn Sie sie platzen lassen möchten, können Sie dies sofort tun.“

Das Team entwickelte eine Methode zur Erstellung solch einfacher Bubble-Bots. Mit einer Ultraschallsonde bewegten sie eine Lösung aus BSA (Rinderserumalbumin, ein standardmäßiges tierisches Protein, das häufig in Laborexperimenten verwendet wird), um Tausende von Mikrobläschen mit Proteinhüllen zu bilden.

Als nächstes machten sich die Wissenschaftler ein weiteres Merkmal der Proteinhülle zunutze:die reichlich vorhandenen Amingruppen auf der Oberfläche. Amingruppen sind eine Ansammlung von Atomen mit einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung, die leicht chemisch modifiziert werden kann. Durch die Bindung an diese Amingruppen schufen die Forscher zwei Arten von Mikrorobotern mit unterschiedlichen Möglichkeiten zur Steuerung ihrer Bewegungen. Und Krebsmedikamente wie Doxorubicin können erfolgreich an die Oberfläche beider Versionen binden.

Die Wissenschaftler befestigten das Enzym Urease an der Oberfläche beider Versionen der Bubble Bots. Urease fungiert wie ein winziger Motor, der die Roboter in Bewegung setzt. Das Enzym katalysiert eine Reaktion mit Harnstoff, einem im ganzen Körper reichlich vorhandenen Abfallprodukt, das den Robotern als eine Art Biokraftstoff dient und Ammoniak und Kohlendioxid erzeugt. Da Urease nicht gleichmäßig auf der Oberfläche der Blasen verteilt ist, sammeln sich mit der Zeit mehr dieser Produkte auf der einen Seite als auf der anderen an. Dieses Ungleichgewicht erzeugt eine asymmetrische chemische Umgebung um die Blase herum und erzeugt einen Netto-„Schub“, der die Mikroroboter vorwärts treibt.

In der ersten Version brachte das Team magnetische Nanopartikel an der Oberfläche der Bubble Bots an, wodurch diese magnetisch reagierten. Mithilfe der Ultraschallbildgebung der inneren Mikrobläschen der Bots könnten die Bubble Bots mit äußeren Magneten so gesteuert werden, dass sie auf ein Ziel im Körper zusteuern.

Doch die Forscher wollten noch einen Schritt weiter gehen. „Wir wollten die Roboter intelligenter machen“, sagte Gao. Da Tumore und Entzündungen im Vergleich zu normalen Zellen hohe Konzentrationen an Wasserstoffperoxid produzieren, beschloss das Team, ein zusätzliches Enzym namens Katalase an die Oberfläche einer zweiten Version der Mikroroboter zu binden. Katalase löst eine Reaktion mit Wasserstoffperoxid aus, wodurch Wasser und Sauerstoff entstehen. Durch das sogenannte chemotaktische Verhalten bewegen sich die an Katalase gebundenen Blasen automatisch in Richtung höherer Konzentrationen von Wasserstoffperoxid und lenken sie so in Richtung Tumore.

„In diesem Fall ist keine Bildgebung und keine externe Steuerung erforderlich. Der Roboter ist intelligent genug, um den Tumor zu finden“, erklärt Gao. „Die autonome Bewegung des Blasenroboters zusammen mit seiner Fähigkeit, den Wasserstoffperoxidgradienten zu erfassen, führt zu diesem Targeting, das wir chemotaktisches Tumor-Targeting nennen.“

Sobald die Bubble-Bots ihr Ziel erreicht haben, können die Wissenschaftler gezielten Ultraschall anwenden, um die Blasen zum Platzen zu bringen und so ihre therapeutische Ladung freizusetzen. Diese starke Sprengwirkung verbessert das Eindringen des Medikaments in den Tumor im Vergleich zu den langsam abbauenden Hydrogel-Robotern, die zuvor vom Team verwendet wurden.

Als die Wissenschaftler Mäusen Bubble-Bots injizierten, um Anti-Tumor-Therapeutika zu verabreichen, beobachteten sie über einen Zeitraum von 21 Tagen eine etwa 60-prozentige Gewichtsabnahme von Blasentumoren im Vergleich zu Mäusen, denen nur das Medikament verabreicht wurde.

„Diese Blasenroboterplattform ist einfach, aber sie integriert alles, was Sie für die Therapie benötigen:Biokompatibilität, kontrollierbare Bewegung, bildgebende Führung und einen bedarfsgesteuerten Auslöser, der dem Medikament hilft, tiefer in den Tumor einzudringen. Unser Ziel war es immer, Mikroroboter näher an den tatsächlichen klinischen Einsatz zu bringen, und dieses Roboterdesign ist ein großer Schritt in diese Richtung“, sagte der Hauptautor des Papiers, Songsong Tang, der die Arbeit während seiner Zeit als Postdoktorand in Gaos Labor bei abgeschlossen hat Caltech.

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