Fragen und Antworten:Softelektronik behandelt Herzrhythmusstörungen

Professor Igor Efimov und ein Team an der George Washington University in Washington, DC – in Zusammenarbeit mit dem Labor von Professor John Rogers von der Northwestern University in Chicago, IL – leisten Pionierarbeit für eine neue Klasse medizinischer Instrumente, die flexible Elektronik verwenden, um die Patientenergebnisse bei minimal-invasiven Eingriffen zu verbessern Operationen.

Technische Informationen: Wie sind Sie zu diesem Projekt gekommen?

Dr. Igor Jefimow: Ich betreibe seit geraumer Zeit Herzforschung. Ich begann meine Karriere als unabhängiger Prüfarzt an der Cleveland Clinic, die eine lange Innovationskultur hat und viele große Durchbrüche erzielt hat. Ich habe dort mit einer Reihe brillanter Kardiologen zusammengearbeitet und diese Erfahrung hat mich wirklich verändert.

Meine Arbeit konzentrierte sich auf Arrhythmie und die Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Eine zweite wichtige Erfahrung war vor etwa sieben oder acht Jahren. Ich suchte nach einer neuen Plattform für die Implementierung medizinischer Geräte und stieß auf die Arbeit von John Rogers, der Fortschritte bei biologisch verträglichen Materialien machte. Er hatte bereits mit einigen Biologen zusammengearbeitet, vor allem auf dem Gebiet der Neurowissenschaften. Ich habe ihn eingeladen, mit mir in der Kardiologie zusammenzuarbeiten, und seitdem haben wir viel zusammengearbeitet. Zunächst haben wir eine Plattform für organkonforme Elektronik geschaffen. Dann haben wir weitergemacht und eine Plattform für „intelligente“ Elektronik geschaffen – im Wesentlichen medizinische Geräte, die mit eigenen Mikroschaltkreisen ausgestattet sind, die Signalverarbeitung, Verstärkung, Multiplexing und so weiter ermöglichen. Unser nächstes Projekt waren batterielose implantierbare Herzschrittmacher. Wir arbeiten jetzt daran, sie vom Körper resorbierbar zu machen, damit sie resorbiert werden können, wenn sie nicht mehr benötigt werden.

Technische Informationen: Wie wird das batterielose Gerät mit Strom versorgt?

Dr. Jefimow: Der Herzschrittmacher hat eine Antenne, die zu einer externen Antenne passt. Sie könnten einen Schaltkreis außerhalb Ihres Körpers haben – eingebettet in Ihre Kleidung oder einen tragbaren Patch – der Energie und Programmierung mittels induktiver Energieübertragung in die implantierte Elektronik überträgt.

Ungefähr 2013 hatten wir einen Herzschrittmacher entworfen, der in einer Maus funktionierte. Aber leider haben wir eine Silberdrahtelektrode verwendet, die so steif war, dass der Herzmuskel geschädigt wurde, so dass wir bei unseren Mäusen eine sehr hohe Sterblichkeit hatten. Das brachte mich auf die Idee, die weiche konforme Elektronik zu verwenden, die John entworfen hatte. Das war mein erster Impuls – ich fragte ihn, ob er mein Problem lösen könnte, und er tat es.

In unserem neuesten Artikel geht es darum, wie man ein Gerät für einen perkutanen transvenösen Katheter herstellt. Es wird nicht implantiert, sondern in das Herz eingeführt und zu einem Bereich mit Herzrhythmusstörungen navigiert. Es hat fünf verschiedene Funktionen mit drei Arten von Sensoren und Aktoren, die zwei verschiedene Funktionen erfüllen können. Diese Art von multifunktionaler Multiphysik ermöglicht es Ihnen, die Geschwindigkeit ablativer Behandlungen dramatisch zu verbessern. Die Ablation ist eine hochmoderne Technologie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. 85 % der Patienten mit Vorhofflimmern (AF) oder ventrikulärer Tachykardie können nicht medikamentös behandelt werden und müssen mit dieser Erkrankung leben. Das führt leider zu einem dramatischen Anstieg der Schlaganfallrate und Sterblichkeit. Allein in den USA gibt es etwa 5 Millionen Vorhofflimmern-Patienten. Weltweit sind es etwa 15 Millionen, und bis 2050 wird es aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung voraussichtlich 50 Millionen Menschen mit Vorhofflimmern geben.

Die Herzablation ist ein Verfahren, das Vorhofflimmern korrigieren kann, indem es das verursachende Herzgewebe zerstört. Derzeit erfolgt die Behandlung durch Einsetzen mehrerer Hardwareteile. Eines wird verwendet, um Elektrogramme zu erstellen, die die Arrhythmie abbilden, indem elektrische Signale vom Herzen aufgezeichnet werden. Diese Elektrogramme können verwendet werden, um zu versuchen, die Quelle der Arrhythmie zu verstehen. Ein weiteres Stück Hardware kann dann eingesetzt werden, um die Ablation durchzuführen. Ablation bedeutet im Wesentlichen, dass Sie das Gewebe verbrennen, indem Sie HF-Strom verwenden, der die Gewebetemperatur auf etwa 55 °C – 60 °C [131 °F – 140 °F] erhöht. Infolgedessen töten Sie die für Arrhythmie verantwortlichen Zellen und töten hoffentlich AF. Da Sie das Verfahren asynchron durchführen, eines für die Lokalisierung und das andere für die Ablation, gibt es viele technische Schwierigkeiten, es richtig durchzuführen. Es erfordert Röntgenaufnahmen, denn beim Einsetzen der Elektroden hat man offensichtlich keine direkte Sichtverbindung. Die einzige Möglichkeit, Hardware im Inneren des Herzens zu sehen und richtig zu navigieren, ist die Verwendung von Röntgen-Schnappschüssen. Dadurch werden der Patient und der Arzt einer Strahlendosis ausgesetzt, die nicht völlig ungefährlich ist. Unsere Technologie kann die Strahlung reduzieren, indem sie Mapping und Ablation in einem Gerät kombiniert. Sie müssen das Gerät nicht so oft verschieben, da unser Gerät über zahlreiche Sensoren und Aktoren verfügt, die einen großen Bereich des Herzens abdecken. Sie können daher eine Kartierung und Ablation durchführen, ohne den Katheter wiederholt neu positionieren zu müssen, wodurch die Strahlenbelastung verringert wird.

Es gibt ein paar zusätzliche Modalitäten, die in der Regel in solchen Kartierungsgeräten nicht vorhanden sind:eine Matrix aus Temperatursensoren und eine weitere aus Kraftsensoren. Diese beiden Matrizen geben Ihnen Messwerte in Echtzeit. Mit den Temperatursensoren können Sie die Temperatur während der Ablation überwachen, was entscheidend ist, da die Ablation fehlschlägt, wenn Sie sich nicht im richtigen Temperaturbereich befinden. Wenn Sie das Löschziel um 100 °C überschreiten, wird es gefährlich, weil Sie interstitielle Flüssigkeiten und Blut zum Kochen bringen und dadurch Probleme wie Blasen entstehen, die einen Infarkt und Schlaganfall verursachen können. Man muss also sehr genau sein. Mit der Kraftmessmatrix können Sie feststellen, dass Sie einen guten physischen Kontakt zwischen der Ablationsmatrix und dem Herzen haben, was für die Ablation von entscheidender Bedeutung ist, denn wenn Sie keinen guten Kontakt haben, egal wie viel Energie Sie auf die Aktuatoren anwenden, sie werden dem Herzen selbst nicht die entsprechende Energie zuführen.

Die Art und Weise, wie die Ablation jetzt durchgeführt wird, ist mit einem einzigen Ein-Punkt-Katheter, buchstäblich einem Draht, den Sie in das Herz einführen und Punkt für Punkt herumstochern. In unserem Fall haben wir Hunderte von Sensoren, die einen großen Bereich des Herzens abdecken. Dieser sehr kritische Kontakt kann nur mittels Kraftmessung hergestellt werden. Leider kann man das Herz mit einem Röntgenbild nicht sehen, da es ein weiches Gewebe ist und der Kontakt zum Herzmuskel sehr gering ist. Sie können also den Katheter mit einem Röntgenbild sehen, aber nicht das Herz selbst.

Unser Gerät ermöglicht uns auch eine alternative Art der Ablation. Derzeit erfolgt dies hauptsächlich durch HF, die als thermische Ablation bezeichnet wird, da HF-Strom die Temperatur erhöht. Alternativ können wir Kryoablation verwenden, ein weit verbreitetes, wenn auch weniger verbreitetes Verfahren, bei dem Sie das Herz einfrieren.

Eine andere Methode, die jetzt auftaucht, wird als irreversible Elektroporation bezeichnet, bei der Sie das Gewebe nicht verbrennen, sondern es mit einem hohen Strom zappen, der Löcher in die Zellmembranen stanzt und so die Zellen tötet. Dies geschieht in Mikrosekunden, während thermische Methoden wie RF einige Minuten benötigen, um das Gewebe zu kochen, damit es abgetötet werden kann. Die irreversible Elektroporation taucht jetzt als nicht-thermische Technologie auf, obwohl sie noch nicht vollständig für kardiale Anwendungen entwickelt wurde. Unser Gerät ist jedoch in der Lage, dies zu tun.

Zusammenfassend lässt sich sagen:Unser Gerät kann die Ablation an mehreren Stellen durchführen – Sie müssen keinen Katheter umherbewegen. Sie können den gesamten Bereich nach Bedarf abtragen, basierend auf der Arrhythmiekarte, die von demselben Gerät abgeleitet wurde. Dies ist einzigartig – es wurde noch nie zuvor gemacht, da Mapping und Ablation in demselben Gerät vorhanden sind. Plus, Wärme- und Kraftmessung, um die Sicherheit zu gewährleisten.

Technische Informationen: Eine Frage:Geht bei der Elektroporation der Strom durch die Zelle?

Dr. Jefimow: Ja, wenn Sie eine ausreichende Energiemenge anwenden, indem Sie Gewebe oder Zellen stimulieren, zerstören Sie die Membran, da der Strom durch Lipidmembranen fließt, die normalerweise nicht leitend sind. Sie bestehen im Wesentlichen aus Fett, das nicht elektrisch leitfähig ist, aber wenn Sie genügend Energie anwenden, wird die Membran porös und die Zelle wird getötet.

Reversible Elektroporation ist eine weitere Anwendung, die etwas weniger Energie verbraucht. Es wird für die Abgabe von Makromolekülen verwendet. Für die Gentherapie, um nur ein Beispiel zu nennen, muss man auch Zellen porieren, Löcher in sie machen, aber milde Löcher. Und diese Löcher werden sich anschließend selbst reparieren. Auf diese Weise können Sie Makromoleküle in die Zelle einbringen, z. B. RNA-Stücke oder Proteine ​​​​oder einige andere große Moleküle. Diese können die Membran einer intakten Zelle nicht durchdringen, aber sie können durch die durch den Elektroporationsstrom erzeugten Poren gehen. Wir planen, dass unser Gerät auch dafür verwendet wird. Wenn also jemand eine Gentherapie in einem Bereich des Herzens benötigt, können wir den Elektroporationsstrom liefern und eine geeignete Therapie anbieten.

Technische Informationen: Wie bekommen Sie die HF-Leistung in das Gerät und wie bekommen Sie genug HF-Leistung zum Heizen?

Dr. Jefimow: Gute Frage. Es zeigt, warum dieses Gerät nicht wirklich implantierbar sein wird. Unser Gerät ist ein Katheter, der mit einem Kabel mit der Außenelektronik verbunden ist und auf einer ballonähnlichen Struktur instrumentiert ist. Sie machen einen Einschnitt, Sie öffnen eine Vene, normalerweise in der Leistengegend, und Sie gehen durch die Vene ins Herz, aber es ist durch ein Kabel mit der Außenelektronik verbunden. Wenn es sich im Herzen befindet, setzen Sie es ein, ziehen es heraus und es nimmt Gestalt an. Oder Sie können Kochsalzlösung in den Ballon einführen, und er nimmt die entsprechende Form an. Obwohl es mit Gewebe in Kontakt kommt, ist es fest verdrahtet. So liefern Sie ausreichend Energie. Im Moment kenne ich keine Energiequelle, die groß genug ist, um so etwas drahtlos oder über eine Batterie zu liefern.

Technische Informationen: Und gilt das auch für die Elektroporation?

Dr. Jefimow: Ja, gerade die Elektroporation benötigt sogar noch mehr Energie. Für diesen Eingriff benötigen Sie jedoch nichts Implantierbares. Allein in den Vereinigten Staaten werden jährlich Hunderttausende von Patienten aufgrund einer Indikation für Arrhythmie abgetragen. Wie ich schon sagte, Medikamente wirken normalerweise nicht, also ist die einzige Möglichkeit, etwas dagegen zu tun, die Ablation. Zur Ablation legen Sie die Elektrode ein, der Patient liegt auf einem Tisch und wird leicht sediert. Sie führen das Kabel ein, führen das Verfahren durch, entfernen die Hardware und dann geht der Patient nach Hause.

Wir arbeiten aber auch an einem anderen Verfahren. Tatsächlich habe ich ein implantierbares Gerät zur Behandlung von Vorhofflimmern oder Kammerflimmern mit einer Niedrigenergietherapie entwickelt, aber wir führen mit diesem Gerät keine Ablation durch. Wir wenden eine Folge von Impulsen mit niedriger Energie an, um die Arrhythmie zu beenden. Für implantierbare Geräte gelten jedoch viel strengere Anforderungen, da Sie sie für lange Zeit im Körper eines Patienten belassen werden.

Technische Informationen: Ich habe in Ihrer Abbildung gesehen, dass Sie eine große Anzahl von Sensoren und Aktoren auf dem Ballon am Ende des Katheters haben. Wie verbinden Sie sie?

Dr. Jefimow: Sie können sich direkt mit Serpentinenkabeln verbinden, was Flexibilität ermöglicht, aber in diesem Fall hätten Sie einen Engpass. Daher statten wir jeden Sensor und Aktor mit einer eigenen Schaltung aus. Wenn es sich um einen Sensor handelt, haben wir eine Schaltung zum Verstärken, Filtern und Multiplexen. Wenn es sich um einen Aktuator handelt, machen wir Multiplexing. Wenn Sie von Systemen mit hohem Durchsatz sprechen, ist Multiplexing erforderlich. Ich gehe davon aus, dass wir in Zukunft Hunderte bis Tausende von Sensoren und Aktuatoren benötigen werden, was definitiv Multiplexing erfordert.

Technische Informationen: Welche Arten von Aktuatoren verwenden Sie?

Dr. Jefimow: Für diese Anwendung nur elektrisch, sei es für die HF-Ablation oder für die irreversible Elektroporation. Allerdings haben wir zuvor darüber geschrieben, wie wir zum Beispiel Aktoren für Licht für die optische Spektroskopie haben könnten. Ein Aktuator auf dieser Art von Gerät hätte eine LED und eine Fotodiode. Die LED emittiert Licht einer bestimmten Wellenlänge, das Fluoreszenz in Molekülen im Inneren des Herzens anregt, und die Fotodiode sammelt diese Fluoreszenz. Das gibt uns Aufschluss über verschiedene zelluläre Prozesse im Herzen, zum Beispiel den Stoffwechsel. Es gibt also verschiedene Arten von Sensoren und Aktoren.

Technische Informationen: Haben Sie das an Labortieren getestet?

Dr. Efimow: Für unser vorheriges Projekt, bei dem wir einen batterielosen Miniatur-Herzschrittmacher entwickelt haben, haben wir gezeigt, dass wir ihn einer Ratte implantieren können, die ihn etwa einen Monat lang haben könnte, und ihn langfristig als Herzstimulator verwenden.

Technische Informationen: Also, haben Sie dieses Gerät auch an Ratten getestet?

Dr. Jefimow: Wir haben dieses Gerät in einigen Umgebungen in explantierten menschlichen Herzen getestet, die für eine Transplantation nicht akzeptabel sind, die wir von unserer örtlichen Organbeschaffungsorganisation in Washington DC erhalten haben. Letztendlich planen wir, es am Menschen zu testen. Aber wir haben einen Test an Schweinen gemacht. Wir können diese Katheter nicht an kleinen Tieren testen, da sie für die Größe des menschlichen Herzens ausgelegt sind.

Technische Informationen: Haben Sie eine ungefähre Vorstellung davon, wann dies kommerzialisiert werden könnte?

Dr. Jefimow: Ich würde mit Sicherheit sagen, dass drei bis fünf Jahre eine gute Zahl sind. Für ein klinisches Startup brauchen wir Risikokapital – das ist unser nächster Schritt.

Technische Informationen: Was ist mit Ihrer bisherigen Arbeit an implantierbaren Defibrillatoren?

Dr. Efimow: Mein Ziel war es, die für die Defibrillation benötigte Energiemenge zu reduzieren. Derzeit retten Defibrillatoren, die bei ventrikulären Arrhythmien oder plötzlichem Herztod in die menschliche Brust implantiert werden, Leben. Aber sie können manchmal unangemessen losgehen, wenn der Patient bei Bewusstsein ist, und das ist äußerst schmerzhaft. Es ist eine riesige Menge an Energie, die an die Brust abgegeben wird. Wegen der schockinduzierten Schmerzen können sie bei Patienten mit Vorhofflimmern nicht eingesetzt werden. Patienten mit Vorhofflimmern sind bei Bewusstsein, im Gegensatz zu Patienten im Zustand des plötzlichen Herztodes durch Kammerflimmern, die bereits bewusstlos sind und für die es um Leben und Tod geht, also nicht um Schmerzen. P>

Bei unserer Arbeit ging es darum, die Defibrillationsstrategie schmerzfrei zu ändern. Das habe ich mehrere Jahre gemacht. Wir führen derzeit klinische Studien mit implantierbarer Defibrillatortechnologie durch.

Technische Informationen: Mir scheint, dass Ihre Arbeit große Veränderungen in der Behandlung von Herzerkrankungen bewirken wird.

Dr. Jefimow: Ich glaube schon. Woran John Rogers seit vielen Jahren als Materialwissenschaftler arbeitet – er hat es sich zur Aufgabe gemacht, eine ganze Fertigungstradition für Elektronik zu entwickeln, von Materialien, die biologisch konform sind:weich, dehnbar, nachgiebig und verursachen keine Entzündungen. All diese Arbeit trägt nun in vielen Bereichen der Medizin Früchte. Ich interessiere mich besonders für Kardiologie, aber es wird auch in der Neurologie, Gehirn-Computer-Schnittstelle, Muskelkontrolle für Patienten mit Nervenschäden und so weiter gearbeitet. Das ist also eine wirklich gute Zeit, um im Bereich der Bioelektronik zu sein. Ich denke, die nächsten zehn bis fünfzehn Jahre werden unglaublich fantastisch!

Zum Beispiel bin ich Teil einer vom NIH gegründeten Gemeinschaft; ein Programm namens SPARC, das sich darauf konzentriert, periphere Nerven zu kontrollieren, die periphere Organe kontrollieren, um im Wesentlichen verschiedene Krankheiten zu kontrollieren. Das sympathische und parasympathische Nervensystem steuern alle Organe im Körper:Herz, Lunge, Magen, Darm und so weiter. Sie können die Belastung durch viele Krankheiten verringern oder sogar eine Krankheit beseitigen, wenn Sie die Nerven kontrollieren können. Wir arbeiten nun daran, ein Interface zu bauen, das Sympathikus und Parasympathikus stimulieren und auch aufzeichnen kann. Dies wird auch viele Bereiche der Medizin verändern.

Technische Informationen: Klingt für mich nach Science-Fiction.

Dr. Efimow: Vor zehn Jahren war es war Science-Fiction. Tatsächlich schreibe ich gerade zusammen mit ein paar Mitarbeitern ein weiteres Stipendium, für das ich vorgeschlagen habe, das inzwischen vergessene Wort „Cyborg“ im Titel zu verwenden, weil es sowohl kybernetisch als auch organisch ist.

Eine bearbeitete Version dieses Interviews erschien in der Novemberausgabe 2020 der Tech Briefs.