Revolutionierung der Herzbehandlung: Weiche Elektronik zur Therapie von Arrhythmien

Professor Igor Efimov und ein Team an der George Washington University in Washington, DC – in Zusammenarbeit mit Professor John Rogers’ Labor an der Northwestern University in Chicago, IL – sind Pioniere einer neuen Klasse medizinischer Instrumente, die flexible Elektronik nutzen, um Patientenergebnisse bei minimalinvasiven Operationen zu verbessern.

Tech Briefs: Wie sind Sie in dieses Projekt eingestiegen?

Dr. Igor Efimov: Ich betreibe seit geraumer Zeit Herzforschung. Ich begann meine Karriere als unabhängiger Forscher an der Cleveland Clinic, die eine lange Kultur der Innovation hat und viele große Durchbrüche erzielt hat. Ich arbeitete mit einer Reihe brillanter Kardiologen dort zusammen und wurde wirklich durch diese Erfahrung transformiert.

Meine Arbeit konzentrierte sich auf Arrhythmie und Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Eine zweite wichtige Erfahrung war vor etwa sieben oder acht Jahren. Ich suchte nach einer neuen Plattform für die Implementierung medizinischer Geräte und stieß auf die Arbeit von John Rogers, der Fortschritte bei biologisch kompatiblen Materialien machte. Er hatte bereits mit einigen Biologen gearbeitet, hauptsächlich im Bereich Neurowissenschaften. Ich lud ihn ein, mit mir an Kardiologie zu kollaborieren, und wir haben seitdem viel zusammen gearbeitet. Zuerst schufen wir eine Plattform für organ-konforme Elektronik. Dann gingen wir weiter und schufen eine Plattform für „intelligente“ Elektronik – im Wesentlichen medizinische Geräte, die mit ihrer eigenen Mikro-Schaltung ausgestattet sind, was Signalverarbeitung, Verstärkung, Multiplexing usw. ermöglicht. Unser nächstes Projekt waren batterielose implantierbare Schrittmacher. Wir arbeiten nun daran, sie körperresorbierbar zu machen, damit sie absorbiert werden können, sobald sie nicht mehr benötigt werden.

Tech Briefs: Wie wird das batterielose Gerät mit Energie versorgt?

Dr. Efimov: Der Schrittmacher hat eine Antenne, die zu einer externen Antenne passt. Man könnte einen Schaltkreis außerhalb des Körpers haben – in Kleidung oder einem tragbaren Patch eingebettet – der Energie und Programmierung in die implantierte Elektronik über induktive Leistungsübertragung überträgt.

Etwa 2013 hatten wir einen Schrittmacher entworfen, der in einer Maus funktionierte. Leider verwendeten wir eine Silberelektrode, die so steif war, dass sie den Herzmuskel beschädigte, was zu einer sehr hohen Sterblichkeit bei unseren Mäusen führte. Das gab mir die Idee, die weichen konformen Elektroniken zu nutzen, die John entworfen hatte. Das war mein initialer Anstoß – ich fragte ihn, ob er mein Problem lösen könne, und er tat es.

Unser jüngster Artikel beschreibt, wie man ein Gerät für einen perkutanen transvenösen Katheter erstellt. Es wird nicht implantiert, sondern in das Herz eingeführt und in Richtung eines Arrhythmie-Bereichs navigiert. Es hat fünf verschiedene Funktionen mit drei Arten von Sensoren und Aktuatoren, die zwei verschiedene Funktionen erfüllen können. Diese Art von multifunktionaler, multiphysikalischer Ausstattung ermöglicht es, die Geschwindigkeit ablativer Behandlungen drastisch zu verbessern. Ablation ist eine State-of-the-Art-Technologie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. 85 % der Patienten mit Vorhofflimmern (AF) oder ventrikulärer Tachykardie können nicht medikamentös behandelt werden, sodass sie mit dieser Krankheit leben müssen. Das führt leider zu einem dramatischen Anstieg der Schlaganfallrate und Mortalität. Allein in den USA gibt es etwa 5 Millionen AF-Patienten. Weltweit sind es etwa 15 Millionen, und bis 2050 wird prognostiziert, dass es 50 Millionen Menschen mit Vorhofflimmern geben wird aufgrund gestiegener Lebenserwartung.

Kardiale Ablation ist ein Verfahren, das Vorhofflimmern korrigieren kann, indem es das Herzgewebe zerstört, das es verursacht. Derzeit wird die Behandlung durch Einführen mehrerer Hardware-Stücke durchgeführt. Eines wird verwendet, um Elektrogramme zu erstellen, die die Arrhythmie kartieren, indem sie elektrische Signale vom Herz aufzeichnen. Diese Elektrogramme können verwendet werden, um die Quelle der Arrhythmie zu verstehen. Ein weiteres Hardware-Stück kann dann eingeführt werden, um die Ablation durchzuführen. Ablation bedeutet im Wesentlichen, das Gewebe zu verbrennen, indem RF-Strom verwendet wird, der die Gewebetemperatur auf etwa 55 °C – 60 °C [131 °F – 140 °F] erhöht. Als Ergebnis tötet man die für Arrhythmie verantwortlichen Zellen und hoffentlich das AF. Da man das Verfahren asynchron durchführt – eines für die Lokalisierung und das andere für die Ablation –, gibt es viele technische Schwierigkeiten, es richtig durchzuführen. Es erfordert Röntgenstrahlen, weil man beim Einführen von Elektroden offensichtlich keine direkte Sichtlinie hat. Der einzige Weg, Hardware im Herz zu sehen und richtig zu navigieren, ist die Verwendung von Röntgen-Snapshots. Dies setzt den Patienten und den Arzt einer Strahlendosis aus, die nicht vollständig sicher ist. Unsere Technologie kann die Strahlung reduzieren, indem sie Mapping und Ablation in einem Gerät kombiniert. Man muss das Gerät nicht so oft verschieben, weil unser Gerät zahlreiche Sensoren und Aktuatoren hat, die einen großen Bereich des Herzens abdecken. Man kann daher kartieren und ablatieren, ohne den Katheter wiederholt neu zu positionieren, was die Strahlenbelastung reduziert.

Es gibt ein paar zusätzliche Modalitäten, die in solchen Mapping-Geräten normalerweise nicht vorhanden sind: eine Matrix von Temperatursensoren und eine weitere von Kraftsensoren. Diese beiden Matrizen geben Echtzeit-Auslesungen. Die Temperatursensoren ermöglichen es, die Temperatur während der Ablation zu überwachen, was kritisch ist, weil die Ablation fehlschlägt, wenn man nicht im korrekten Temperaturbereich ist. Wenn man das Ablationsziel um 100 °C übersteigt, wird es gefährlich, weil man Interstitialflüssigkeiten und Blut zum Sieden bringt und Probleme wie Blasen verursacht, die Infarkt und Schlaganfall auslösen können. Man muss also sehr präzise sein. Die Kraftmessmatrix ermöglicht es, festzustellen, dass man guten physischen Kontakt zwischen der Ablationsmatrix und dem Herz hat, was für die Ablation kritisch wichtig ist, weil ohne guten Kontakt, egal wie viel Energie man den Aktuatoren zuführt, diese die angemessene Energie nicht an das Herz selbst liefern.

Wie Ablation derzeit durchgeführt wird, ist mit einem einzigen Einzelpunkt-Katheter, buchstäblich einem Draht, den man ins Herz einführt und punktweise abtastet. In unserem Fall werden wir Hunderte von Sensoren haben, die einen großen Bereich des Herzens abdecken. Dieser sehr kritische Kontakt kann nur durch Kraftmessung hergestellt werden. Man kann das Herz leider nicht mit Röntgen sehen, weil es ein Weichgewebe ist und der Kontakt mit dem Herzmuskel sehr klein ist. Man kann den Katheter mit Röntgen sehen, aber nicht das Herz selbst.

Unser Gerät ermöglicht auch eine alternative Art der Ablation. Derzeit wird sie primär durch RF durchgeführt, was thermische Ablation genannt wird, weil RF-Strom die Temperatur erhöht. Alternativ können wir Kryoablation nutzen, ein weit verbreitetes, wenn auch weniger häufiges Verfahren, bei man das Herz einfriert.

Eine jetzt aufkommende Methode heißt irreversible Elektroporation, bei der man das Gewebe nicht verbrennt, sondern mit einem hohen Strom bestrahlt, der Löcher in Zellmembranen sticht und so die Zellen tötet. Das geschieht in Mikrosekunden, während thermische Methoden wie RF einige Minuten benötigen, um das Gewebe so zu „kochen“, dass es abgetötet wird. Irreversible Elektroporation entsteht jetzt als nicht-thermische Technologie, obwohl sie noch nicht vollständig für kardiale Anwendungen entwickelt wurde. Unser Gerät hat jedoch die Fähigkeit, sie durchzuführen.

Zusammenfassend: Unser Gerät kann Ablation an mehreren Orten durchführen – man muss keinen Katheter herumbewegen. Man kann den gesamten Bereich nach Bedarf ablatieren, basierend auf der Arrhythmiekarte, die vom selben Gerät abgeleitet wird. Das ist einzigartig – es wurde noch nie zuvor gemacht, Mapping und Ablation im selben Gerät zu haben. Plus thermische und Kraftsensorik für Sicherheit.

Tech Briefs: Eine Frage: Bei Elektroporation fließt der Strom durch die Zelle?

Dr. Efimov: Ja, wenn man eine ausreichende Energiemenge durch Stimulation von Gewebe oder Zellen anwendet, stört man die Membran, weil der Strom durch Lipidmembranen fließt, die typischerweise nicht leitfähig sind. Sie bestehen im Wesentlichen aus Fett, was nicht elektrisch leitfähig ist, aber wenn man ausreichend Energie anwendet, poriert man die Membran und tötet die Zelle.

Reversible Elektroporation ist eine weitere Anwendung, die etwas weniger Energie verwendet. Sie wird für die Abgabe von Makromolekülen genutzt. Für Gentherapie, um ein Beispiel zu nennen, muss man Zellen auch porieren, Löcher in sie machen, aber milde Löcher. Und diese Löcher reparieren sich anschließend selbst. Das ermöglicht es, Makromoleküle in die Zelle einzubringen, wie RNA-Stücke oder Proteine oder andere große Moleküle. Diese können nicht durch die Membran einer intakten Zelle eindringen, aber sie können durch die Poren, die durch den elektroporierenden Strom erzeugt werden. Wir planen, unser Gerät auch dafür zu nutzen. So könnte jemand, der Gentherapie in einem Herzbereich benötigt, von uns den elektroporierenden Strom erhalten und eine angemessene Therapie bekommen.

Tech Briefs: Wie bringen Sie die RF-Leistung in das Gerät und wie bekommen Sie genug RF-Leistung für das Erhitzen?

Dr. Efimov: Gute Frage. Sie zeigt, warum dieses Gerät nicht wirklich implantierbar sein wird. Unser Gerät ist ein Katheter, der mit einem Kabel an die externe Elektronik angeschlossen ist und auf einer ballonartigen Struktur instrumentiert ist. Man macht einen Schnitt, öffnet eine Vene, meist in der Leistengegend, und geht durch die Vene ins Herz, aber es ist über ein Kabel mit der externen Elektronik verbunden. Wenn es im Herz ist, deployt man es, man zieht es aus der Hülle, und es nimmt Form an. Oder man kann Kochsalzlösung in den Ballon füllen, und er nimmt die entsprechende Form an. Obwohl es mit Gewebe in Kontakt kommt, ist es hard-wired. So liefert man ausreichend Energie. Ich kenne derzeit keine Energiequelle, die groß genug wäre, um so etwas drahtlos oder von einer Batterie zu liefern.

Tech Briefs: Und gilt das auch für Elektroporation?

Dr. Efimov: Ja, Elektroporation erfordert tatsächlich noch höhere Energie. Für dieses Verfahren braucht man jedoch nichts Implantierbares. Hunderttausende Patienten pro Jahr allein in den USA werden wegen Arrhythmie ablatiert. Wie ich sagte, wirken Medikamente meist nicht, also ist der einzige Weg, etwas dagegen zu tun, die Ablation. Für die Ablation führt man die Elektrode ein, der Patient liegt auf einem Tisch und wird leicht sediert. Man führt das Kabel ein, macht den Eingriff, entfernt die Hardware, und der Patient geht nach Hause.

Aber wir arbeiten auch an einem anderen Verfahren. Tatsächlich habe ich ein implantierbares Gerät zur Behandlung von Vorhofflimmern oder Kammerflimmern mit niedrigerer Energie-Therapie entwickelt, aber wir ablatieren nicht mit diesem Gerät. Wir wenden eine Folge von Impulsen bei niedriger Energie an, um die Arrhythmie zu beenden. Implantierbare Geräte haben jedoch viel strengere Anforderungen, weil man sie lange im Körper eines Patienten lässt.

Tech Briefs: Ich sah in Ihrer Illustration, dass Sie eine große Anzahl von Sensoren und Aktuatoren am Ballon am Ende des Katheters haben. Wie verbinden Sie sie?

Dr. Efimov: Man kann direkt mit Schlangenleitungen verbinden, was Flexibilität erlaubt, aber in diesem Fall hätte man einen Flaschenhals. Also statten wir jeden Sensor und Aktuator mit seiner eigenen Schaltung aus. Wenn es ein Sensor ist, haben wir eine Schaltung für Verstärkung, Filterung und Multiplexing. Wenn es ein Aktuator ist, machen wir Multiplexing. Wenn man von High-Throughput-Systemen spricht, ist Multiplexing erforderlich. In Zukunft erwarte ich, dass wir von den hohen Hunderten bis zu Tausenden von Sensoren und Aktuatoren benötigen, was definitiv Multiplexing erfordern wird.

Tech Briefs: Welche Arten von Aktuatoren verwenden Sie?

Dr. Efimov: Für diese Anwendung nur elektrische, sei es für RF-Ablation oder für irreversible Elektroporation. Zuvor schrieben wir jedoch darüber, wie wir Aktuatoren für Licht haben könnten, beispielsweise für optische Spektroskopie. Ein Aktuator auf einem solchen Gerät hätte eine LED und eine Photodiode. Die LED emittiert Licht einer bestimmten Wellenlänge, das Fluoreszenz in Molekülen im Herz anregt, und die Photodiode sammelt diese Fluoreszenz. Das gibt uns Auslesungen für verschiedene zelluläre Prozesse im Herz, beispielsweise Stoffwechsel. Es gibt also verschiedene Arten von Sensoren und Aktuatoren.

Tech Briefs: Haben Sie dies an Labortieren getestet?

Dr. Efimov: Für unser vorheriges Projekt, wo wir einen miniaturisierten batterielosen Schrittmacher entwickelten, zeigten wir, dass wir ihn in einer Ratte implantieren konnten, die ihn einen Monat oder so haben und als Kardio-Stimulator langfristig nutzen konnte.

Tech Briefs: Haben Sie auch dieses Gerät an Ratten getestet?

Dr. Efimov: Wir testeten dieses Gerät in ein paar Settings, an explantierten menschlichen Herzen, die nicht für Transplantation akzeptabel sind, die wir von unserer lokalen Organbeschaffungsorganisation in Washington DC erhielten. Letztendlich planen wir, es am Menschen zu testen. Aber wir machten einen Test an Schweinen. Wir können diese Katheter nicht an kleinen Tieren testen, weil sie für die Größe des menschlichen Herzens ausgelegt sind.

Tech Briefs: Haben Sie eine allgemeine Vorstellung, wann dies kommerzialisiert werden könnte?

Dr. Efimov: Ich würde sagen, drei bis fünf Jahre ist eine sichere Zahl. Für ein klinisches Startup brauchen wir Venture Capital – das ist unser nächster Schritt.

Tech Briefs: Was ist mit Ihrer früheren Arbeit an implantierbaren Defibrillatoren?

Dr. Efimov: Mein Ziel war es, die für Defibrillation benötigte Energiemenge zu reduzieren. Derzeit retten Defibrillatoren, die in der menschlichen Brust für ventrikuläre Arrhythmien oder plötzlichen Herztod implantiert werden, Leben. Aber sie können unangemessen auslösen, wenn der Patient bei Bewusstsein ist, und das ist extrem schmerzhaft. Es ist eine riesige Energiemenge, die auf die Brust abgegeben wird. Aufgrund des schockinduzierten Schmerzes können sie nicht für Patienten mit Vorhofflimmern verwendet werden. Patienten mit Vorhofflimmern sind bei Bewusstsein, im Gegensatz zu Patienten im Zustand plötzlichen Herztods durch Kammerflimmern, die bereits bewusstlos sind, und für die es um Leben und Tod geht, also ist es für sie nicht um Schmerz.

Unsere Arbeit war darauf gerichtet, wie man die Defibrillationsstrategie ändern kann, um sie schmerzfrei zu machen. Das habe ich mehrere Jahre gemacht. Wir führen jetzt klinische Studien mit implantierbarer Defibrillatortechnologie durch.

Tech Briefs: Es scheint mir, dass Ihre Arbeit große Veränderungen in der Behandlung von Herzerkrankungen bewirken wird.

Dr. Efimov: Ich denke schon. Was John Rogers seit vielen Jahren als Materialwissenschaftler bearbeitet – er nahm es auf sich, eine ganze Fertigungstradition für Elektronik zu entwickeln, aus Materialien, die biologisch konform sind: weich, dehnbar, konform und entzündungsfrei. All diese Arbeit kommt jetzt in vielen Bereichen der Medizin zur Frucht. Ich bin besonders an Kardiologie interessiert, aber es gibt auch Arbeit in Neurologie, Brain-Computer-Interface, Muskelkontrolle für Patienten mit Nervenschäden und so weiter. Das ist also eine wirklich gute Zeit, im Bereich Bioelektronik zu sein. Ich denke, die nächsten zehn bis fünfzehn Jahre werden unglaublich fantastisch sein!

Zum Beispiel bin ich Teil einer von NIH gegründeten Community; ein Programm namens SPARC, das sich darauf konzentriert, wie man periphere Nerven steuert, die periphere Organe steuern, um im Wesentlichen verschiedene Krankheiten zu kontrollieren. Das sympathische und parasympathische Nervensystem steuert alle Organe im Körper: Herz, Lunge, Magen, Darm usw. Man kann die Last vieler Krankheiten reduzieren oder sogar eine Krankheit eliminieren, wenn man die Nerven steuern kann. Wir arbeiten jetzt daran, ein Interface zu bauen, das in der Lage sein wird, sympathische und parasympathische Nerven zu stimulieren und auch aufzuzeichnen. Das wird auch in vielen Bereichen der Medizin transformativ sein.

Tech Briefs: Klingt für mich wie Science-Fiction.

Dr. Efimov: Vor zehn Jahren war es Science-Fiction. Tatsächlich schreibe ich gerade einen weiteren Grant zusammen mit ein paar Kollaborateuren, für den ich vorgeschlagen habe, das nun vergessene Wort „Cyborg“ in den Titel aufzunehmen, weil es sowohl kybernetisch als auch organisch ist.

Eine bearbeitete Version dieses Interviews erschien in der November 2020 Ausgabe von Tech Briefs.