Nanomaterialien für fortschrittliche regenerative Therapien nutzen

Wer hat nicht schon einen Film gesehen, in dem ein Mensch seinen Körper nach einem Schuss- oder Stichverletzung regenerieren kann?

Ein berühmtes Beispiel ist Wolverines Selbstheilung. Obwohl wir noch weit von einer solchen Leistung entfernt sind, treiben genau diese Fantasien manchmal den wissenschaftlichen Fortschritt voran – und vielleicht können wir sie bald Wirklichkeit werden lassen.

Ein großer Schritt in diese Richtung ist die Herstellung künstlicher Gewebe, um natürliche zu ersetzen, die verloren gegangen sind oder nicht mehr funktionsfähig sind – wie eine Titanprothese.

Doch um das Regenerationsniveau von Marvel-Charakteren zu erreichen, müssen wir einen Gang höher schalten und unsere Technologie auf die nächste Stufe heben; und es scheint, als hätten wir genau das begonnen.

Wissenschaftler haben eine neue Strategie entwickelt, die dem menschlichen Körper hilft, seine eigenen Gewebe zu regenerieren, indem sie nanomaterialbasierte Ansätze nutzt, um das Zellwachstum, die Immunantwort und das Gewebe-Remodeling zu steuern.

Dieses aufregende neue Wissenschaftsfeld ist als regenerative Medizin bekannt.

Lassen Sie mich Ihnen mehr darüber erzählen!

Was haben Nanomaterialien mit regenerativer Medizin zu tun?

In einem unserer früheren Artikel Fortgeschrittene magnetische Nanopartikel zur Krebsdetektion und -behandlung sahen wir, wie ein Material, wenn es auf sehr kleine Dimensionen geschrumpft wird, radikal andere Eigenschaften erwerben kann. Die Wissenschaft findet tagtäglich neue Anwendungen für diese nanotechnologischen Eigenschaften.

Eines der großen Versprechen von Nanomaterialien ist die Fähigkeit, die Immunantwort zu „modulieren“, indem man sie mit menschlichen Biomolekülen (Antikörpern, Zytokinen, Hormonen etc.) verbindet.

Aber was bedeutet diese „Modulation“?

Die Immunantwort steuern

Das Immunsystem ist die Armee unseres Körpers. Und wie bei jeder Armee werden Soldaten nicht nur zum Angreifen und Zerstören eingesetzt, sondern auch als Unterstützungsressourcen. Beispielsweise bewältigt das Immunsystem alle Arten von Eventualitäten, wie die Erneuerung von Gewebe nach einer Verletzung, und hilft, Umweltdisbalancen zu kontrollieren, indem es Stoffwechselgifte oder schädliche Fremdstoffe eliminiert.

Diese Steuerung oder Modulation wird von einer unendlichen Anzahl von Biomolekülen (z. B. Zytokine, Interleukine und Hormone) orchestriert, deren Konzentration als Signal an die Zellen wirkt und ihnen sagt, wie sie sich jederzeit verhalten sollen.

Wenn wir ein künstliches Material in einem Patienten verwenden, um eine Verbrennung abzudecken, ist es wünschenswert, dass es sich letztendlich in den Körper des Patienten integriert. Konkret möchten wir, dass die Zellen des Patienten das neue Material besiedeln und hineinwachsen, sodass es schließlich durch das eigene Gewebe des Patienten ersetzt wird.

Leider erkennt das Immunsystem das Material oft als fremd an und versucht, es durch die Bildung einer Mauer aus fibrösem Bindegewebe zu isolieren – ein Prozess, der als Fibrose bekannt ist. Dies ist ein zellarmes, aber molekularreiches Material (Makromoleküle wie Kollagen oder Fibrin), das die Zellen strukturell stützt. Es hat Eigenschaften, die sich erheblich vom ursprünglichen Gewebe unterscheiden. Viele von Ihnen würden erkennen, wie steif sich Narbengewebe im Vergleich zu normaler Haut anfühlt. Eine Narbe in einem Gelenk kann sogar dessen Bewegung behindern.

In meinem vorherigen Artikel Von PLA zum Bioprinting: Science-Fiction-Werkzeuge für das medizinische Feld hervorgehoben, ist eine Strategie zur Bewältigung dieser Abstoßung durch das Immunsystem die Verwendung von Biomaterialien zum Bau von Gerüsten (Unterstützungsstrukturen, die von den eigenen Zellen des Patienten besiedelt werden sollen) aus Molekülen wie Kollagen. Leider resorbiert der Körper ein nur aus Kollagenfasern bestehendes Gerüst und ersetzt es im besten Fall durch Fibrose.

Dies kann uns interessieren, wenn wir eine „künstliche Narbe“ schaffen wollen, beispielsweise zur Reparatur der Bauchwand nach einem Leistenbruch; hier könnte man ein Phasix™-Netz aus Poly-4-hydroxybutyrat (P4HB) verwenden, um den Wanddefekt zu schließen.

Um eine funktionale Integration eines Implantats zu erreichen, müssen wir die Zelldifferenzierung steuern (d. h. jeder Zelle ihren spezifischen Typ und ihre Funktion zuweisen) und die Möglichkeit einer Abstoßung des Implantats durch das Immunsystem vermeiden. Dies können wir tun, indem wir Nanomaterialien als „Träger“ einsetzen, um Biomoleküle zu liefern und als Signale, um diesen Prozess zu steuern.

Aber was wäre, wenn wir diese Biomoleküle an jedem gewünschten Ort immobilisieren oder lenken könnten?

Könnten wir das Immunsystem steuern?

Beispielsweise kann die Kombination von Nanomaterialien und Antikörpern genutzt werden, um die Immunantwort zu stärken, wie im Kampf gegen Krebs (antikörpermodifizierte Eisenoxid-Nanopartikel).

Einige Nanomaterialien haben selbst bereits direkte inhibitorische oder stimulierende Effekte (je nach Material) auf die Immunantwort (Edelmetalle, Metalloxid-Nanopartikel, Ceriumoxid oder Dendrimere sind einige Beispiele). Durch einfaches Beschichten der Implantatoberfläche mit diesen Nanopartikeln können wir tatsächlich einen Angriff des Immunsystems darauf verhindern.

Strategien zur Immobilisierung von Nanomaterialien & Biomolekülen auf Implantatoberflächen

Wie bereits erwähnt, gibt es zwei Hauptgründe für eine Beschichtung der Implantatoberfläche: entweder zur Erhöhung der Biokompatibilität (um zu verhindern, dass das Immunsystem es angreift) oder zur Fixierung von Biomolekülen, die Zellproliferation stimulieren und lenken (um das Implantat durch das eigene Gewebe des Patienten zu ersetzen).

Die Idee, ein biologisch abbaubares Gerüst (beschichtet mit Wachstumsfaktoren) zu implantieren, das im Laufe der Zeit durch das Gewebe des Patienten ersetzt wird, haben wir bereits in Von PLA zum Bioprinting: Science-Fiction-Werkzeuge für das medizinische Feld besprochen. Solche Gerüste befinden sich noch in der Forschungsphase, aber es ist nur eine Frage von Jahren, bis sie potenziell in die klinische Praxis einziehen.

Die Erhöhung der Biokompatibilität fremder Materialien ist eine aktuelle Notwendigkeit für die Industrie. Um sicherzustellen, dass der menschliche Körper ein implantiertes Biomaterial nicht abstößt, müssen wir die Beschichtung (Nanomaterialien oder Biomolekül-Nanomaterial-Komplexe), die das Immunsystem reguliert, auf der Oberfläche unseres Implantats befestigen. So wird eine Immunzelle, die sich dem Implantat zu sehr nähert, durch die Beschichtung inhibiert und die Entstehung einer entzündlichen Reaktion um das Implantat verhindert.

Aber wie können wir eine solche Beschichtung herstellen?

Es gibt grundsätzlich zwei Wege, die Beschichtung an einem Implantat zu „befestigen“: nicht-kovalente und kovalente Immobilisierung.

Nicht-kovalente Immobilisierung (NKI)

Die NKI ist die einfachste und günstigste Strategie zur Beschichtung des Implantats, hängt aber stark davon ab, wie hydrophil das Implantatmaterial ist. Sie basiert auf elektrostatischen Ladungen, die eine Anziehungskraft zwischen dem zu implantierenden Material und der Beschichtung erzeugen.

Diese Methode ermöglicht eine schnelle Freisetzung von Biomolekülen, weshalb sie am praktischsten ist, wenn an einer abrupten, aber kurzlebigen Reaktion interessiert ist. Ihr größter Vorteil ist zudem ihr niedriger Herstellungskosten.

Die NKI kann entweder durch Adsorption (kleinste Partikel von 500 Å bis 1 mm haften an der Oberfläche) oder Einbettung (Partikel in einer porösen Matrix eingebettet) angewendet werden.

Bei der Einbettung wird die Matrix aus wasserlöslichen Polymeren wie Carrageen, teilhydrolysiertem Kollagen (Gelatine), Alginat, Agar oder Cellulosetriacetat hergestellt.

Aber was passiert, wenn das Implantatmaterial hydrophil und das Biomolekül hydrophob ist (oder umgekehrt)?

Eine einfache Idee kann eine effektive Lösung sein: Einkapselung des Biomoleküls!

Einkapselung ist das Einhüllen des Biomoleküls, was leicht mit Polymeren wie Agarose, Poly(ethylenglycol) (PEG) oder Poly(N-vinylpyrrolidon) (PVP) durchgeführt werden kann.

Ein Beispiel für diese Methode ist die Verwendung eines Polysulfongerüsts, gefüllt mit einer biomolekülhaltigen Agarose-Gel-Lösung, um die Regeneration von Nervenfasern zu leiten und Entzündungen zu reduzieren.

Zudem ist, wenn das Gerüst nicht ausreichend hydrophil ist, die beste Strategie zur Immobilisierung des Biomoleküls, es in einer separaten wässrigen Phase über einen Prozess namens Wasser-in-Öl-in-Wasser (oder DoppelEmulsion) einzukapseln. Wir können auch die direkte Absorption auf der Materialoberfläche mit organischen Lösungsmitteln durchführen.

Ein Beispiel für ein hydrophobes Polymer, das häufig zur Immobilisierung von Biomolekülen wie Hormonfaktoren oder sogar Medikamenten verwendet wird, ist Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA).

Kovalente Immobilisierung (KI)

Die kovalente Immobilisierung besteht darin, eine irreversible Bindung zwischen unseren spezifischen Biomolekülen und dem Polymer, aus dem unser Implantat besteht, herzustellen – mittels sogenannter Vernetzungsmittel. Das sind chemische Verbindungen, die auf eine physikalische Bedingung (Hitze, Licht…) reagieren und uns helfen, eine Bindung zu schaffen, die beispielsweise eine Polymerkette mit einer anderen verbinden könnte (man könnte sie als Handschellen vorstellen, die mit Licht oder Hitze geschlossen werden, um beide Polymere zu verbinden).

Diese Methode führt zu einem viel weniger abrupten Effekt auf das Immunsystem, ist aber viel länger anhaltend; daher ist sie vorzuziehen, wenn an einer langfristigen und stabilen Reaktion interessiert ist.

Der Hauptvorteil dieser Methode ist, dass sie es uns ermöglicht, eine geschichtete Gewebedifferenzierung durchzuführen. Das bedeutet, wir können verschiedene Bindungspunkte in unser Gerüst für verschiedene Faktoren designen und so Bereiche mit unterschiedlichen Biomolekülkonzentrationen schaffen, um ein differenziell strukturiertes Gewebe zu fördern.

Als Basiselement können Kollagen-Glykosaminoglykan (CG)-Gerüste verwendet werden (mit Carbodiimid als Vernetzer, gegeben die Allgegenwart von NH2-Gruppen auf ihrer Oberfläche).

Ein Beispiel für kovalente Immobilisierung wäre die Konjugation von Polyethylenimin (PEI) mit Heparin, um eine Hülle zu schaffen, um die Biokompatibilität von NiTi-Legierungsoberflächen zu erhöhen.

Alternative Photolithografie-Prozesse wurden ebenfalls entwickelt, beispielsweise nutzt das Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik eine Methode, die darin besteht, Wachstumsfaktoren an CG-Gerüste mit Benzophenon (BP) zu binden.

Ein weiteres, selektiveres Ziel aufgrund seiner geringeren Allgegenwart im Vergleich zur NH2-Gruppe ist die SH-Gruppe. Sulfhydryl-basierte Vernetzer werden häufig verwendet, um eine Beschichtung zu schaffen, die die Aktivierung des Komplements (ein sehr wichtiger Bestandteil des Immunsystems) gegen unser Transplantat inhibiert.

Fazit

Es gibt also verschiedene Strategien, Biomoleküle auf der Oberfläche eines Materials zu immobilisieren, um die Immunantwort oder den Differenzierungsprozess zu steuern.

Bevor man eine Immobilisierungsmethode wählt, ist es wichtig, die Eigenschaften des zu verwendenden Materials und das gewünschte Freisetzungsprofil der Biomoleküle zu kennen. Der beste Ansatz ist eine Kombination verschiedener Konjugationsmethoden, wobei man bedenken muss, dass das Immunsystem keine statische Natur hat. Es zeigt eine dynamische Variation über die Zeit.

Die Beschichtung von Implantaten mit Nanomaterialien (oder Nanomaterial-Biomolekül-Komplexen) zur Erhöhung der Biokompatibilität wird heutzutage breit angewendet. Dies steht jedoch im scharfen Kontrast zum Fall der Herstellung von Gerüsten mit geschichteter Konzentration eingekapselter oder gebundener Biomoleküle. Trotz der enormen Aktivität in diesem Bereich gibt es heute nicht viele Unternehmen, die diese Gerüste anbieten, und es gibt noch viele regulatorische Hürden, bevor diese Produkte auf den Markt kommen können.

Das bedeutet, dass wir noch etwas warten müssen, um eine vollständige narbenfreie Heilung durchführen zu können. Aber die Wartezeit wird höchstwahrscheinlich nicht lang sein. Diese vielversprechende Technologie könnte in wenigen Jahren bereits in der täglichen medizinischen Praxis eingesetzt werden.