Generatives Therapeutikum-Design

KI-basierte Ideation Engine für Biopharma

Patienten ein neuartiges Therapeutikum zur Verfügung zu stellen ist schwierig, teuer und zeitaufwändig. Die durchschnittlichen Kosten für die Entwicklung eines Medikaments und dessen Markteinführung betragen etwa 3 Milliarden US-Dollar und können 12 bis 14 Jahre dauern. Die Phase der Wirkstoffforschung, die etwa ein Drittel der Gesamtkosten ausmacht, erfordert die Synthese von Tausenden von Molekülen und bis zu 5 Jahre, um einen einzigen präklinischen Hauptkandidaten zu entwickeln. Darüber hinaus erhalten nur 10 % der Wirkstoffe, die in Phase-I-Studien gehen, tatsächlich eine Zulassung. Wir glauben, dass Künstliche Intelligenz (KI) das Potenzial hat, die Entdeckungsphase zu beschleunigen und die Entdeckungskosten deutlich zu senken. Als zusätzlichen Vorteil kann KI den Wissenschaftlern dabei helfen, qualitativ hochwertigere Verbindungen in die Klinik zu schicken, wodurch die Ausfallrate reduziert wird. Die jüngsten Fortschritte in der Molekularwissenschaft und des maschinellen Lernens in Kombination mit der Verfügbarkeit leistungsstarker Cloud-Computing-Plattformen lassen dieses Potenzial Wirklichkeit werden.

BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) verbessert und beschleunigt das Design von Leitkandidaten durch die Automatisierung der virtuellen Erstellung, Prüfung und Auswahl neuartiger kleiner Moleküle. Die cloudbasierte Lösung verwendet fortschrittliche KI-/Maschinenlerntechniken, um Wissenschaftlern bei der Entscheidung zu helfen, welche Moleküle als nächstes hergestellt werden sollen, und hilft so, den Wirkstoffforschungsprozess zu steuern und die F&E-Leistung zu optimieren.

Aktives Lernen

Aktives Lernen ist eine Spezialisierung innerhalb des maschinellen Lernens, bei der Berechnung (das „virtuelle“) und Experiment (das „reale“) kombiniert werden – was es Wissenschaftlern ermöglicht, auf möglichst effiziente Weise optimale Antworten zu finden. Am Beispiel der Entdeckung kleiner Moleküle beginnt ein Wirkstoffforschungsteam mit einem ersten Modell, das aus einer kleinen Datenmenge erstellt wurde, z. B. Assay-Ergebnissen für einige Dutzend Verbindungen. Anschließend verwenden sie dieses Modell, um neue Verbindungen vorzuschlagen, die den Anwendungsbereich ihrer Modelle verbessern können. Während sie eine Reihe neuer Verbindungen synthetisieren und testen, stehen neue Trainingsdaten zur Verfügung, um die Modelle umzutrainieren und zu verbessern. Das iterative Aktualisieren des Modells auf diese Weise ist ein etablierter Ansatz zur Optimierung von Designs mit den wenigsten Iterationen, wodurch die gesamte Entdeckungszeit verkürzt wird. Mit zunehmender Reichweite und Qualität der Modelle werden die zur Erreichung des gewünschten Zielproduktprofils (TPP) empfohlenen Compounds vielfältiger und erfolgreicher.

Human-in-the-Loop-KI

Generative Therapeutics Design generiert iterativ Tausende virtueller Moleküle und erforscht einen riesigen chemischen Designraum für optimale neue Leitkandidaten. Da die Lead-Optimierung eine Optimierungsherausforderung mit mehreren Zielen ist, bewertet und balanciert das System wichtige Zieleigenschaften wie Wirkstoffaktivität, Löslichkeit, Hepatotoxizität, Wirkstoffverfügbarkeit und metabolische Stabilität sowie möglicherweise auch einfache Synthese, Entwickelbarkeit und IP-Überlegungen wie Patentierbarkeit.

Laborchemiker können Experteneinblicke in diesen Prozess geben, Maschinenvorhersagen ergänzen und nachfolgende Designiterationen beeinflussen. Für dieses „Human-in-the-Loop“-Konzept verwenden wir den Begriff „Augmented Intelligence“. Menschliche Intelligenz arbeitet mit maschineller Intelligenz zusammen, um schnellere und genauere Ergebnisse zu erzielen.

Lab-in-the-Loop-KI

Natürlich müssen Wissenschaftler auch vielversprechende Strukturen im Labor validieren. Diese „Lab-in-the-Loop-Künstliche Intelligenz“ kombiniert die Vorteile unvoreingenommener maschineller Lernmethoden mit realen Experimenten und dem Wissen und der Erfahrung wissenschaftlicher Experten.

Als Teil des Designprozesses kann das System Reagenzien berücksichtigen, die von einem Drittanbieter oder einem Syntheseunternehmen gekauft werden können, sodass Unternehmen Durchlaufzeiten und/oder Kosten minimieren können, wenn sie mit internen Labors zusammenarbeiten oder an Auftragsforschungsinstitute.

Laufende Compound-Tests liefern zusätzliche Trainingsdaten, um Vorhersagemodelle zu verbessern. Dieser kritische aktive Lernprozess in Kombination mit realen Tests erweitert den Anwendungsbereich der Modelle und ermöglicht es nachfolgenden Iterationen, Neuland zu erkunden. Der Prozess wird fortgesetzt, bis der Medizinalchemiker Verbindungen findet, die dem TPP entsprechen.

Modellierung und Simulation

Modellierung und Simulation können automatisierte maschinelle Lernmethoden ergänzen. Computerchemiker können komplexe Systeme nach den ersten Prinzipien modellieren und Erkenntnisse gewinnen, die bei Laborversuchen viel länger dauern und viel teurer wären. Beispielsweise können Methoden wie das Pharmakophor-Scoring, das molekulare Andocken und die Störung der freien Energie (FEP) Wissenschaftlern dabei helfen, in drei Dimensionen vorherzusagen, ob und wie ein vorgeschlagenes Wirkstoffmolekül mit einem an einer Krankheit beteiligten Protein wechselwirkt. Wissenschaftler werden in der Lage sein, diese Methoden zu automatisieren und sie als Teil des generativen Designprozesses auszuführen.

Eine Fallstudie

Mithilfe von BIOVIA Generative Therapeutics Design konnte ein großes US-amerikanisches Pharmaunternehmen eine Reihe hochwertiger Modelle für maschinelles Lernen aus einer ersten Reihe von Projektpräparaten erstellen. Basierend auf diesen Modellen schlug das System eine Reihe von Verbindungen für die nächste Synthese- und Testrunde vor. Das System „lernte“ schnell von ihren Projektverbindungen über Strukturmotive, die atypisch waren, aber als wertvoll für ihr spezifisches therapeutisches Ziel angesehen wurden. Medizinchemiker könnten auch spezifizieren, welche Teile der Ausgangsverbindungen konstant gehalten werden müssen, um einen engeren chemischen Raum um diese Verbindungen herum auszunutzen. Dies führte zu einer neuen Reihe von vorgeschlagenen virtuellen Verbindungen mit bekannten Synthesewegen und einem verbesserten TPP.

Letztendlich fanden die Medizinalchemiker, dass ungefähr 80 % der vom System vorgeschlagenen Verbindungen das vorhergesagte Eigenschaftsprofil erfüllten und eine Verbindung das vollständige Zielproduktprofil erfüllte. Das Feedback der Chemiker war, dass die Mehrheit der vorgeschlagenen Verbindungen ermutigend waren, da sie strukturell den bereits in Betracht gezogenen Verbindungen ähnelten. Noch interessanter war, dass eine Untergruppe der vorgeschlagenen Verbindungen strukturell neu war und Verbindungen, die sie mit herkömmlichen Methoden nicht in Betracht gezogen hätten. Hier zeigt das generative Therapeutik-Design echten Wert – indem es Verbindungen vorschlägt, die außerhalb der Domäne liegen, die normalerweise von diesen Chemikern untersucht wird.

Drei Erkenntnisse

1. Generative Therapeutics Design kann eine effektive Ideen-Engine sein e für Laborchemiker in der Pharma-, Biotech- und sogar Agrochemiebranche. Das System kann Wissenschaftlern neue Ideen geben, was als nächstes synthetisiert werden soll, und ihnen dabei helfen, über das, was sie normalerweise suchen, hinauszuforschen. Es fördert ihre Intuition und hilft ihnen, auf unterschiedliche Weise über Verbindungen nachzudenken.
2. Generative Therapeutics Design kann die Entwicklung von Lead-Kandidaten beschleunigen —Verbesserung der molekularen Qualität, Senkung der Experimentierkosten und Verkürzung der Entdeckungsfristen. Indem es hilft, nur die vielversprechendsten Kandidaten in klinische Studien zu bringen, kann das System potenziell Millionen von Forschungsgeldern bei der Arzneimittelentwicklung und anderen Programmen einsparen.
3. Chemiker, die mit KI/Maschinelles Lernen zusammenarbeiten, liefern die besten Ergebnisse. Beim Generative Therapeutics Design ergänzen sich Wissenschaftler und KI-Algorithmen. Wissenschaftler können sinnvoll mit Algorithmen arbeiten, eigene Designs entwickeln und ihre Intuition voll ausschöpfen, um die bestmöglichen Ergebnisse zu erzielen.

Ein letztes Wort

Generative Designtools sind besonders leistungsstark, wenn sie als Teil eines größeren Geschäftsworkflows verwendet werden. BIOVIA fügt Tools für die kollaborative Kombination von virtuellen und realen (V+R) Daten hinzu, einschließlich des Anforderungsmanagements in Versuchslabors, der Registrierung virtueller und realer Verbindungen und Testergebnisse und des automatisierten Wiedererlernens von Machine-Learning-Modellen. Auf diese Weise können Kunden bahnbrechende neue Erkenntnisse in etablierte Arbeitsabläufe und Geschäftsprozesse einbetten.

Pharmacophor-geführtes virtuelles Screening zur Wiederverwendung von Medikamenten ONLINE-PIPELINE-PILOTENSCHULUNG