Nikotinpflaster

Hintergrund

Ein Nikotinpflaster ist ein Gerät, das Nikotin durch die Haut und in den Blutkreislauf abgibt. Es wird verwendet, um das Verlangen nach Nikotin zu verhindern, das Raucher beim Aufhören verspüren. Diese Art von Arzneimittelabgabevorrichtung, allgemein als transepidermales Pflaster bekannt, besteht aus einem Arzneimittelreservoir, das zwischen einer okklusiven Rückschicht und einer durchlässigen Klebeschicht angeordnet ist, die an der Haut haftet. Das Medikament wird langsam aus dem Reservoir ausgewaschen, wandert durch die Haut und dann in den Blutkreislauf. Da die Haut die meisten Chemikalien vom Körper fernhalten soll, haben nur bestimmte Medikamente die richtigen chemischen Eigenschaften, die eine solche Verabreichung ermöglichen. Die Wirkstoffmoleküle müssen klein genug sein, um die vielen Schichten der Haut zu durchdringen. Außerdem muss es die Haut nicht reizen und einen niedrigen Schmelzpunkt haben, damit es in flüssiger Form eingearbeitet werden kann.

Ursprünglich erforderte die transepidermale Verabreichung von Arzneimitteln, dass sie zu einer topisch aufgetragenen Creme oder Lotion formuliert wurden. Diese Vehikel neigen dazu, unordentlich zu sein, sind in gleichbleibenden Mengen schwer zu verabreichen und haben unvorhersehbare Absorptionsraten. Um diese Probleme zu überwinden, entwickelten die Forscher ein Verfahren zur Abgabe einer genauen Dosierung durch Mischen des Arzneimittels in einen Verbandkleber. Diese frühe Version des Pflasters brachte erfolgreich eine bekannte Menge des Arzneimittels über einen bestimmten Zeitraum auf einen bestimmten Hautbereich. Es konnte jedoch die Geschwindigkeit, mit der das Medikament freigesetzt wurde, nicht kontrollieren. In den 1950er Jahren wurde eine Technologie entwickelt, um Membranen herzustellen, mit denen die Diffusionsrate von Medikamenten kontrolliert werden konnte. In den späten 1960er und 1970er Jahren ermöglichten Fortschritte der Alza Corporation, Medikamente in diesen Membranen einzuschließen. So wurden moderne Patches mit kontrollierter Freisetzung geboren. Transepidermale Pflaster wurden entwickelt, um der Haut über einen längeren Zeitraum genaue Mengen verschiedener Medikamente zuzuführen. Anfang 1996 genehmigte die FDA ein nikotinhaltiges Pflaster zum rezeptfreien Verkauf. Die erste Marke, die im Rahmen dieser neuen Over The Counter (OTC)-Verordnung vermarktet wurde, war Nicotrol® von Johnson &Johnson.

Rohstoffe

Nikotin

Die Chemikalie Nikotin ist ein süchtig machender Bestandteil von Zigaretten. Der Körper entwickelt sowohl ein körperliches als auch ein psychisches Verlangen nach Nikotin. Das Pflaster hilft, dieses Verlangen zu stillen, während der Raucher versucht, aufzuhören. Nikotin ist für die transepidermale Verabreichung gut geeignet, da es sich um eine Flüssigkeit handelt, von der bekannt ist, dass sie leicht in die Haut eindringt. Tatsächlich gibt es dokumentierte Fälle von Tabakarbeitern, die aufgrund des Umgangs mit rohen Tabakblättern an einer Überdosis Nikotin leiden, einer als Green Tobacco Sickness bekannten Erkrankung. Je nach Art des Pflasters variiert die eingesetzte Menge an Nikotinverbindung zwischen 5 und 50 %. Das Medikament kann in seiner reinen Form verwendet werden, oder es kann mit anderen chemischen Einheiten wie Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Sulfat, Tartrat, Bitartarat, Zinkchlorid und Salicylat verbunden werden, um Derivate zu bilden.

Bei der Herstellung von Pflastern mit diesen Chemikalien gibt es zwei Hauptprobleme. Die erste ist die Dosierung, da eine zu hohe Dosis unregelmäßigen Herzschlag, Herzklopfen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder Schwäche verursachen kann. Tatsächlich gelten 60 mg Nikotin (entspricht dem Rauchen von 60 Zigaretten auf einmal) als tödliche Dosis. Daher ist es wichtig, dass das Pflaster kalibriert wird, um die vorgeschriebene Menge abzugeben. Die zweite Überlegung bezieht sich auf die Lösungsmitteleigenschaften von Nikotin. Das Medikament wird viele der Materialien angreifen oder auflösen, die zur Herstellung von Pflasterkomponenten verwendet werden. Viele Klebstoffe werden beispielsweise fadenziehend und verlieren ihre Klebrigkeit, wenn sie Nikotin ausgesetzt sind. Oder sie können so stark mit dem Medikament beladen werden, dass sie beim Anhaften an die Haut einen unannehmbar großen Nikotinstoß abgeben. Die Verträglichkeit aller Pflastermaterialien, die mit Nikotin in Kontakt kommen, muss sorgfältig geprüft werden.

Lieferwagen

Das Pflaster selbst ist eine kleine Scheibe mit einem Durchmesser von ungefähr 2,5 cm oder weniger, die in mehreren verschiedenen Konfigurationen zusammengebaut werden kann. Ein Pflastertyp besteht aus einer Kunststoffkammer, die das Arzneimittel enthält und von einer selektiv durchlässigen Membran bedeckt ist, um die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels zu kontrollieren. Diese Trägerschicht kann aus einer Vielzahl von Kunststoffen bestehen, darunter Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyurethan, Ethylenvinylacetat, Polyester, Polyolefin und Polycarbonat. Alternativ kann der Träger vom Matrixtyp sein, der auch als Monolithtyp bekannt ist. In dieser Konfiguration wird das Arzneimittel in der festen Kunststoffmatrix des Trägers dispergiert oder suspendiert. Bei noch einem anderen Patch-Design wird das Medikament direkt mit dem Klebstoff vermischt und auf eine Trägerschicht aus Kunststoff aufgetragen. Unabhängig davon, welches Pflasterdesign verwendet wird, muss die Scheibe das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit abgeben. Es ist auch wichtig, dass die Vorrichtung aus einem Kunststoffmaterial besteht, das flexibel genug ist, um ohne Brechen oder Reißen auf die Haut aufgetragen und entfernt zu werden.

Trägerschicht

Alle Pflasterkonfigurationen weisen eine okklusive Rückschicht auf, die für das Arzneimittel undurchlässig ist. Dies ist typischerweise eine Plastikfolie, die mit Metallfolie laminiert ist, um ihre Barriereeigenschaften zu erhöhen und das Auslaufen des Arzneimittels zu verhindern.

Klebstoff

Der zum Anbringen des Pflasters auf der Haut verwendete Klebstoff ist äußerst wichtig. Es gibt eine Reihe von Haftklebstoffen von medizinischer Qualität, wie Acrylatester/Vinylpyrrolidon-Copolymere, Dimethylsilikonpolymere und Acrylatpolymere. Letztere dominieren den Markt für medizinische Klebstoffe, vor allem wegen ihrer geringen Allergenität. Ein Pflasterkleber muss nicht nur die Haut reizen, sondern muss auch eine gute Wasserbeständigkeit aufweisen, damit er auch bei Schwitzen der Haut haftet. Es muss eine ausreichend hohe Kohäsionsfestigkeit aufweisen, um ein sauberes Entfernen des Klebstoffs von der Haut zu ermöglichen, und es muss Eigenschaften aufweisen, die es ihm ermöglichen, Hautbewegungen ohne Verlust der Bindung und ohne übermäßige Hautreizung aufzunehmen. Wie oben beschrieben, muss darauf geachtet werden, dass sich der Klebstoff nach längerem Kontakt mit Nikotin nicht zersetzt.

Andere Zutaten

Andere Bestandteile, wie Pigmente, Farbstoffe, inerte Füllstoffe und Verarbeitungshilfsmittel, können dem Arzneimittel beigemischt werden. Bestimmte Arten von Pflastern enthalten auch Permeationsverstärker, um die Wirkstoffpenetration zu verbessern. Ein Hersteller von transepidermalen Pflastern enthält beispielsweise niedrige Alkoholkonzentrationen, um die Hautpenetration zu verbessern. Einige Nikotinpflaster enthalten juckreizstillende (Juckreiz-stillende) Mittel zur Behandlung des mit der transdermalen Nikotinabgabe verbundenen Juckreizes. Diese juckreizstillenden Medikamente sind ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Bisabolol, Kamillenöl, Chamazulen, Allantoin, D-Panthenol, Glycyrrhetensäure, Kortikosteroiden und Antihistaminika.

Der Herstellungsprozess
Prozess

Vorbereitung des Trägers

• 1 Der genaue Herstellungsprozess hängt von der Art des hergestellten Pflasters ab. Im Allgemeinen werden Patch-Membranen durch eine von mehreren Techniken hergestellt, die alle darauf ausgelegt sind, eine Reihe gleichförmiger Diffusionsporen zu erzeugen. Beispielsweise wird beim Polymerpräzipitationsverfahren ein Polymerfilm auf ein Stahlband gegossen, das ein Lösungsmittel-Wasser-Gemisch enthält. Beim Aushärten des Polymerfilms verdunstet das Lösungsmittel und erzeugt eine Vielzahl winziger Löcher. Poröse Membranen können auch durch Strecken eines dünnen geschmolzenen Polymerfilms erzeugt werden. Da der Film gleichmäßig gestreckt wird, werden kleine Poren gebildet. Diese Methode wird normalerweise verwendet für Polypropylenfolien. Polycarbonatfolien können durch Einwirkung bestimmter Formen nuklearer Partikel perforiert werden. Unabhängig vom Verfahren besteht das Ziel darin, eine dünne Kunststoffmembran mit einer Vielzahl von mikroskopischen Kanälen zu schaffen, durch die das Medikament diffundieren kann. Diese Membranen können in späteren Arbeitsgängen an dem das Arzneimittel enthaltenden Kunststoffgehäuse befestigt werden.
• 2 Bei Systemen, bei denen das Arzneimittel mit dem Pflastermaterial vermischt wird, wie beim Matrixtyp und beim gemischten Klebstofftyp, ist der Prozess etwas anders. Die Mischung wird in einem speziellen Mischer, dem sogenannten Hockenmeyer-Mischer, hergestellt. Der Klebstoff wird zuerst zugegeben und bei hohen Geschwindigkeiten für einen vorbestimmten Zeitraum vorgemischt. Als nächstes können andere Additive, wie zum Beispiel Viskositätskontrollmittel, zugegeben werden, und es findet ein weiteres Mischen statt. Dann wird die Wirkstoffkomponente langsam zugegeben und die Mischgeschwindigkeit erhöht. Abschließende Einstellungen des pH-Wertes oder der Viskosität können an dieser Stelle vorgenommen werden.

Verarbeitung und Verpackung

• 3 Die endgültige Verarbeitung hängt von der Art des Spediteurs ab. Pflaster vom Reservoirtyp müssen mit der Arzneimittelmischung gefüllt werden. Die oben beschriebene arzneimitteladhäsive Matrix wird auf einen silikonbehandelten Polyesterfilm aufgetragen. Das Silikon sorgt dafür, dass das Pflaster leicht entfernt werden kann, um die Klebeschicht freizulegen. Das fertige Pflaster wird im Ofen getrocknet, um Lösungsmittel zu entfernen, und dann auf einen Träger oder Trägerstreifen laminiert. Dieser Trägerstreifen kann durch Stanzen weiterverarbeitet und dann als fertiges Produkt verpackt werden.

Qualitätskontrolle

Alle Medikamente müssen strengen Tests unterzogen werden, um sicherzustellen, dass sie richtig synthetisiert und chemisch rein sind. Bei Arzneimitteln, die über ein transepidermales Pflaster verabreicht werden, sind zusätzliche Tests erforderlich, um die Dosierungsrate des Produkts zu bestimmen. Diese Rate kann durch ein Verfahren quantifiziert werden, bei dem eine gemessene Dosis auf eine Probe exzidierter Bauchhaut aufgetragen wird, die über einen kleinen Behälter gespannt ist, der als Diffusionszelle vom Franz-Typ bekannt ist. Die Menge des Arzneimittels, die durch die Hautprobe und in die Zelle diffundiert, kann mit einer Vielzahl von analytischen Techniken, wie beispielsweise der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, gemessen werden. Dieser Wert kann in Beziehung gesetzt werden, um zu bestimmen, wie viel Medikament während der tatsächlichen Produktverwendung abgegeben wird.

Andere wichtige Tests werden durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Pflaster richtig auf der Haut haftet. Die Haut ist eine sehr instabile Oberfläche, die sich ständig ausdehnt und zusammenzieht. Normalerweise wird die Festigkeit eines Klebstoffs durch Auftragen des Produkts auf eine Stahlplatte bewertet. Dieses Verfahren ist jedoch für medizinische Klebstoffe nicht effektiv, da diese Klebstoffe auf der Haut ganz anders haften als auf Metall. Um dieses Problem zu lösen, verwenden die Forscher einen Kollagenfilm (ein Hautproteinmaterial) für Studien zur Peeling-Adhäsion. Der Klebstoff selbst kann bewertet werden, um sicherzustellen, dass er nicht zu leicht nass wird. Dies wird erreicht, indem der Kontaktwinkel eines Wassertropfens auf dem Klebstoff gemessen wird. Der Wassertropfen sollte den Kleber nicht benetzen und der Winkel sollte 24 Stunden bleiben. Es gibt eine Reihe weiterer Tests für Klebstoffe, darunter statische Scherkräfte und der Polyken-Klebrigkeitstest. Es sollte auch beachtet werden, dass diese Klebstoffe unter behördliche Vorschriften für Medizinprodukte fallen, die bestimmte Sicherheitstests wie Augenreizungstests und allergische Reaktionen-Screenings erfordern.

Die Zukunft

Die Wissenschaft der transepidermalen Verabreichung von Nikotin und anderen Medikamenten befindet sich noch in der Entwicklung. Die aktuelle Technologie kann nur Dosen mit einer Länge von bis zu 16 Stunden abgeben, was verbessert werden muss. Es gibt auch Verbesserungsmöglichkeiten, um Membranmaterialien und Klebstoffe unempfindlicher gegen die Lösungsmittelwirkung von Nikotin zu machen. Darüber hinaus sollten verbesserte Liefersysteme entwickelt werden, die dem Verbraucher mehr Vorteile bieten. Tatsächlich entwickelt die Cygnus Corporation ein Pflaster mit einstellbaren Dosen, sodass die Nikotinmenge je nach Bedarf des Benutzers variiert werden kann. Es wird erwartet, dass die jüngste Zulassung für die rezeptfreie Vermarktung dieser Medikamente zu einer verstärkten Marktaktivität und Verbesserungen in vielen dieser Bereiche führen wird.