Abstimmung der Toxizität reaktiver Sauerstoffspezies auf eine fortgeschrittene Tumortherapie

Einführung

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind chemisch aktive sauerstoffhaltige Atome oder Gruppen, einschließlich Singulett-Sauerstoff ( ¹ O₂ ), Superoxidanion (O₂ -), Hydroxylradikal ( ^· OH) und Wasserstoffperoxid (H₂ .) O₂ ) [1,2,3,4]. Mitochondrien sind der Hauptort für die Bildung von ROS in der Zelle, hauptsächlich durch die Elektronentransportkette, wie z. B. O₂ -·, ^· OH und ¹ O₂ sind alles Nebenprodukte des aeroben Stoffwechsels [5]. In den meisten Zellen werden mehr als 90 % des Sauerstoffs in den Mitochondrien verbraucht und 2 % des Sauerstoffs werden in der inneren Mitochondrienmembran und -matrix in freie Sauerstoffradikale umgewandelt [5, 6]. ROS hat eine lebenswichtige Funktion bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, der Regulierung der Signalübertragung und -differenzierung und der Förderung von Zellschädigung und -tod. Der ROS-Spiegel wird durch das zelluläre antioxidative Abwehrsystem kontrolliert [7,8,9,10].

ROS ist das Hauptmolekül, das bei oxidativem Stress im Körper produziert wird, und gilt als wichtiger Faktor für das Auftreten, die Entwicklung und das Wiederauftreten von Tumoren [11]. ROS umfassen Gruppen mit ungepaarten Elektronen, die Sauerstoffatome enthalten, und übermäßige ROS können biologische Makromoleküle wie DNA und Proteine ​​in Geweben schädigen. Die Erhöhung von ROS erhöht die Mutationsrate und fördert die Umwandlung von normalen Zellen in Tumorzellen. ROS kann auch die Stabilität wichtiger Signalmoleküle fördern, die die Tumorentstehung und -progression vorantreiben. Das heißt, ROS sind nicht nur ein Faktor der Tumorbildung, sondern auch ein Faktor der Tumorverschlechterung. Der Anstieg von ROS in Tumorzellen kann jedoch zum Zelltod führen, der das weitere Tumorwachstum hemmen kann. Zusammengenommen können ROS vielfältige Rollen bei Tumoren spielen [12, 13]. Sowohl nachteilige als auch positive Effekte wurden für ROS-vermittelte Mechanismen mit unterschiedlichem Erfolg gefunden [14,15,16]. In den letzten Jahrzehnten war ein enormes Wachstum von ROS-bezogenen Nanotheranostika zu beobachten, die sich als wichtige Richtung für die zukünftige Nanomedizin herauskristallisieren, was ein enges Crosstalk zwischen multidisziplinären Bereichen impliziert [17, 18]. Zu diesem Zweck ist es wichtig, die Logik zwischen ROS-Erzeugung und -Eliminierung zu entschlüsseln, um die Designüberlegungen zu revolutionieren. In diesem Fortschrittsbericht stellen wir zunächst die biologischen Wirkungen von ROS vor. Anschließend diskutieren wir Anti-Tumor-Strategien basierend auf ROS. Darunter heben wir aktuelle Studien zur Verwendung der ROS-Toxizität als hochwirksames therapeutisches Mittel für Tumore hervor (Abb. 1).

Schematische Darstellung des Potenzials der Umwandlung von Toxizität in eine Therapie

Feuer mit Feuer bekämpfen

Es wurde berichtet, dass ROS mit der Entwicklung von Krebs und dem Tod von Krebszellen in Verbindung gebracht wird. Sobald die Toxizität von ROS gut kontrolliert werden kann, scheint der Einsatz von ROS-bezogenen Nanomedikamenten ein vielversprechender Ansatz für tumortherapeutische Anwendungen zu sein [7, 19, 20]. Erstens hat eine Vielzahl von Studien zum Mechanismus der Toxizität von ROS eine solide Grundlage für die Entwicklung von Methoden zur Umwandlung von Toxizität in therapeutische Wirkungen geliefert [5, 6]. Darüber hinaus haben viele Wissenschaftler aus praktischer Sicht bereits gezeigt, dass Nanomedikamente modifiziert werden können, um ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften zu verändern, wodurch die genaue Kontrolle des ROS-Gehalts an bestimmten Stellen ermöglicht wird. Daher haben ROS-bezogene Nanomedikamente das immense Potenzial, ein unabhängiges therapeutisches Werkzeug zu sein. Tatsächlich haben einige Proof-of-Concept-Studien dieses Potenzial bereits gezielt angesprochen.

ROS förderte die Tumorentwicklung, indem es DNA-Mutationen und genomische Instabilität induziert oder als Signalmolekül die Proliferation, das Überleben und die Metastasierung von Tumorzellen beschleunigt. Übermäßige ROS verstärken jedoch den zellulären oxidativen Stress, was zu DNA-, Protein- oder Lipidschäden führt und zu Zellapoptose oder -nekrose führt [21, 22]. Daher wurde die Steigerung von ROS in Tumorzellen durch Nanomedizin zur Behandlung von klinischem Krebs angewendet. In den folgenden Abschnitten werden wir die Ansätze betrachten, die es ermöglichen, den intrazellulären ROS-Spiegel zu erhöhen, einschließlich der photodynamischen Therapie (PDT), der chemodynamischen Therapie (CDT) und der Strahlentherapie (RT) in der Krebstherapie, um die zukünftige Entwicklung neuer Strategien zur Überwindung zu erleichtern die Grenzen aktueller ROS-basierter Krebstherapien.

Photodynamische Therapie

In einem typischen PDT-System sind Photosensibilisatoren (PS), Licht und Sauerstoff die drei wesentlichen Komponenten der PDT. Das PS wird durch Anregung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge von seinem Grundzustand in seinen angeregten Triplettzustand durch einen kurzlebigen Singulettzustand überführt und führt zur Bildung eines überschüssigen zytotoxischen ROS, dann induziert das ROS schließlich die Regression der gezielten Läsionen [23,24,25]. Abbildung 2 zeigt die Mechanismen der PDT:Bei Typ-I-Mechanismen reagiert das PS direkt mit einem organischen Molekül in einer zellulären Mikroumgebung und nimmt ein Wasserstoffatom oder Elektron auf, um ein Radikal zu bilden, was zur Produktion von ROS und zum Abbau von Makromolekülen führt, was zytotoxisch ist zur Zelle [23]. Bei Typ-II-Mechanismen kann das PS im Triplett-Zustand entweder die Strahlung ohne Strahlung in den Grundzustand abbauen oder seine Energie auf molekularen Sauerstoff übertragen, der einzigartig ist, da er im Grundzustand ein Triplett ist, was zur Bildung von zytotoxischen ROS, wie Singulett, führt Sauerstoff ( ¹ O₂ ). Aufgrund der schwachen Lichtabsorption im optisch transparenten Fenster biologischer Gewebe weisen die meisten verfügbaren PSs wie Photofrin leider niedrige ¹ . auf O₂ Quantenausbeuten bei Anregung durch das Licht innerhalb des phototherapeutischen Fensters [26]. Darüber hinaus wurde die Anwendung der PDT durch die schlechte Bioverfügbarkeit der PSs eingeschränkt, und niedrige Sauerstoffkonzentrationen in Tumoren können die ¹ . weiter verringern O₂ Produktion [27, 28]. Daher spielt das Design und die Nutzung geeigneter PSs eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Entwicklung der PDT. Nanomaterialien als vielversprechende Technik für die PDT, die die meisten Einschränkungen herkömmlicher PSs überwinden kann. In diesem Abschnitt werden die jüngsten Beispiele für die Erhöhung des intrazellulären ROS-Spiegels zur Verbesserung der PDT durchkämmt, einschließlich verschiedener Arten von Nanomaterialien.

Schematische Darstellung einer typischen photodynamischen Reaktion [23]

Schwarze Phosphor-Nanoblätter (BP NSs) mit einzigartigen Energiebandstrukturen erzeugen ¹ O₂ unter 660 nm Nahinfrarot(NIR)-Lichtbestrahlung; daher können sie als hochwirksame PSs für die PDT entwickelt werden. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass die BP NS abgebaut werden können und eine gute Biosicherheitsleistung aufweisen [29] (Abb. 3a). Zhanget al. entwarfen das BP-PEI/AuNPs-Hybrid-Nanoblatt, das als zweidimensionale (2D) anorganische PSs eingesetzte BP-NSs mit Goldnanopartikeln (AuNPs) über Polyetherimid (PEI) hybridisierte. Die deutlich verbesserten PDT-Effekte von BP-PEI/AuNPs-Nanoblättern führten sowohl in vitro als auch in vivo zu einer wirksamen Hemmung des Tumorwachstums (Abb. 3b) [30]. Yanget al. erfolgreich BP-Quantenpunkte (BPQDs) entwickelt und ihr Potenzial als PDT-Agenten untersucht. Die BPQDs zeigten eine gute Stabilität in physiologischem Medium und keine beobachtbare Toxizität nach PEG-Konjugation. Darüber hinaus könnten die BPQDs effektiv ¹ . generieren O₂ unter Lichteinstrahlung. Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien zeigten, dass die BPQDs durch die PDT eine ausgezeichnete Antitumoreffizienz aufwiesen (Abb. 3c) [31]. Guo et al. berichteten über eine neue Klasse multimodaler therapeutischer Systeme, die auf BP-NSs basieren. Durch die Verwendung von DOX als modales Medikament besaß BP eine extrem höhere Aufnahmekapazität für DOX. Unter Nahinfrarotlicht können BP-NSs effektiv ¹ . erzeugen O₂ unter NIR-Lichtbestrahlung. Die intrinsischen Eigenschaften von BP-NSs ermöglichten es ihnen, gleichzeitig sowohl als effiziente PDT- als auch als PTT-Agenten zu dienen (Abb. 3d) [32].

a Schematische Darstellung für die Wasserexfoliation von Bulk-B.P. in ultradünne Nanoblätter. b Die Präparation und schematische Darstellung der Biofunktion von BP-PEI/AuNPs. In Krebszellen könnte die verstärkte PTT/PDT durch lokalisierte Oberflächenplasmonenresonanz (LSPR) gleichzeitig Hyperthermie und Singulett-Sauerstoff für die Krebsphototherapie verbessern. c Schematische Darstellung der Synthese von BPQDs und ihrer möglichen Anwendung in der PDT. d Verkürzte Gesamtansicht des BP-basierten Wirkstoffabgabesystems für die synergistische photodynamische/photothermische/Chemotherapie von Krebs [29,30,31,32]

Nanopartikel auf Goldbasis wurden ebenfalls intensiv für die Anwendung in der PDT untersucht [33]. Hwanget al. haben das erste Literaturbeispiel einer durch Nanomaterialien vermittelten PDT vorgestellt und gezeigt, dass Au-NRs bei Bestrahlung mit NIR-Licht PDT-Effekte vermitteln können, um den Tumor in Mäusen ohne zusätzliche organische Photosensibilisatoren vollständig zu zerstören (Abb. 4a) [34]. Chenet al. entwarfen aggregationsinduzierte Emission von Goldclustoluminogenen (AIE‐Au), um eine effiziente niedrig dosierte Röntgen‐induzierte PDT (X‐PDT) mit vernachlässigbaren Nebenwirkungen zu erreichen. Röntgeninduzierte Lumineszenz regte die konjugierten Photosensibilisatoren an, was zu einem PDT‐Effekt führte. Die In‐vitro‐ und In‐vivo‐Experimente zeigten, dass AIE‐Au effektiv die Bildung von ¹ . auslöste O₂ mit einer größenordnungsmäßigen Reduzierung der Röntgendosis, was eine hochwirksame Krebstherapie ermöglicht (Abb. 4b) [35]. Jianget al. entwickelten die mit Dihydroliponsäure beschichteten AuNCs (AuNC@DHLA) als PSs für eine effiziente in-vivo-PDT. Im Gegensatz zum ¹ O₂ (Typ II)-Mechanismus der meisten konventionellen PSs, der photochemische Mechanismus von AuNC@DHLA umfasste den Typ-I-Prozess. Mit AuNC@DHLA als PSs wurde eine hocheffiziente In-vivo-PDT erreicht (Abb. 4c) [36].

a Schematische Wirkmechanismen photothermischer und photodynamischer Therapieeffekte, die von Au-NRs bei niedrigen Lichtdosen ausgeübt werden. b Schematische Diagramme des Arbeitsmodells von R-AIE-Au für fluoreszenz- und bildgebende CT-gesteuerte röntgeninduzierte verbesserte RT und PDT. c Schematische Darstellung des Krebstherapiemechanismus der AuNC@DHLA PDT. AuNC@DHLA kann über Caveolae-vermittelte Endocytose internalisiert werden und in Lysosomen akkumulieren, wo die Bildung von ROS zu LMP führt. Nachfolgende veränderte MMP, mitochondriale Morphologie und Zerstörung des Zytoskeletts führen schließlich zum Zelltod. Die In-vivo-PDT wurde mit NIR-fs-Laserbestrahlung erreicht [34,35,36]

Obwohl die PDT in den letzten Jahren klinisch angewendet wurde, hat sie sich noch nicht als Erstlinientherapie etabliert. Sie hängt weitgehend von der komplexen Lichtempfindlichkeit der PDT ab, die eine feine Koordination zwischen Licht, PS und Sauerstoff erfordert (O₂ ), was die Wirksamkeit der PDT stark einschränkt. Um die Effizienz der PDT-vermittelten ROS-Erzeugung zu verbessern, wurden in den letzten Jahren viele Methoden entwickelt, wie z O₂ Versorgungssysteme zur Auflösung von Tumorgeweben. Die Beziehung zwischen der Retentionszeit und der räumlichen Verteilung des vom Nanosystem bereitgestellten Sauerstoffs und der Wirksamkeit des Nanosystems zur Verstärkung der Antitumorwirkung muss jedoch weiter untersucht werden.

Chemodynamische Therapie

Chemodynamische Therapie (CDT) ist eine neue Krebsbehandlungsmethode, die die Fenton/Fenton-ähnliche Reaktion zwischen Metallen und Peroxiden nutzt, um hochreaktive Hydroxylradikale ( ^· OH), um eine effiziente Abtötung von Tumorzellen zu erreichen [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. Derzeit besteht die wichtigste Methode zur Erreichung von CDT darin, Fenton-aktive Übergangsmetallionen zuzuführen, wodurch die Umwandlung von intrazellulärem H₂ . ausgelöst wird O₂ zu ^· OH, das oxidativen Stress und den nachfolgenden Krebszelltod durch die Oxidation verschiedener Biomoleküle wie DNA und Proteine ​​induziert [13, 16, 46,47,48,49,50,51,52,53]. Die Fenton-Reaktion wurde als Gl. (1) und (2) [46].

Die Fenton-Reaktion ist ein Prozess, bei dem H₂ O₂ reagiert mit Eisenionen und produziert ^· OH mit stark oxidierenden Eigenschaften. Da der Inhalt von H₂ O₂ in Tumoren ist deutlich höher als in normalem Gewebe, die Bildung von ^· OH basierend auf der Fenton-Reaktion ist eine bevorzugte Lösung für die Verwendung von ROS, um eine selektive Tumortherapie zu erreichen; Der effektive und gezielte Transport von Eisen(II)-Ionen an die Tumorstellen ist zu einem Hotspot der Forschung geworden. Indem sie von den schwach sauren Mikroumgebungseigenschaften von Tumoren profitieren, können säureempfindliche Nanomaterialien auf Eisenbasis eine selektive Freisetzung von Eisen(II)-Ionen an Tumorstellen erreichen, wodurch eine effiziente und spezifische Behandlung von Tumoren erwartet wird.

Zu diesem Zweck haben Hou et al. entwickelte ein umschaltbares MRT-gesteuertes Krebstherapeutikum basierend auf der ROS-Erzeugung durch Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NPs. Das Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NPs sind pH-empfindlich und setzen in sauren Tumorumgebungen Eisen(II)-Ionen frei, und das freigesetzte Fe ²⁺ Ionen disproportionieren das H₂ O₂ das an Tumorstellen überproduziert wird, um ^· . zu erzeugen OH zur effektiven Tumortherapie (Abb. 5a) [54]. Darüber hinaus haben sie hohe magnetische Eigenschaften, die von Vorteil sind, da sie die Visualisierung der Tumoraggregation durch magnetisches Targeting und T2-gewichtete MRT ermöglichen. Die effektive Tumororientierung und ROS-Erzeugung wurden sowohl durch In-vitro- als auch In-vivo-Experimente bestätigt, die eine ausgezeichnete therapeutische Wirksamkeit bei geringer Toxizität zeigten. Darüber hinaus ist die Auflösung von Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NPs im niedrigen pH-Bereich reduzieren das T2-Signal im MRT, und die Freisetzung von Eisenionen erhöht das T1-Signal, was eine MRT-überwachte Tumortherapie ermöglicht. Diese Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NPs sind das bahnbrechende Paradigma der Anwendung von Eisencarbid zur Tumorregression basierend auf der selektiven Katalyse der Fenton-Reaktion ohne externe Energiezufuhr und bieten eine sichtbare Strategie für eine effiziente und spezifische Tumortherapie (Abb. 5b). In einem anderen Beispiel haben Shi et al. erforschten ein eisenhaltiges metall-organisches Gerüst [MOF(Fe)]-Nanokatalysator als Peroxidase-Mimetikum wird verwendet, um die Bildung von stark oxidierendem ^· . zu katalysieren OH-Radikale werden speziell in Krebszellen eingesetzt, während Chloroquin zur Entsäuerung von Lysosomen und zur Hemmung der Autophagie eingesetzt wird, wodurch der Selbstschutzweg bei starkem oxidativem Stress unterbrochen wird (Abb. 5c). Krebszellen können ihre Bestandteile nicht extrahieren, um sich zu entgiften und zu stärken, und erliegen schließlich den ROS-induzierten oxidativen Schäden während der nanokatalytischen Therapie. Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Ergebnisse zeigten, dass ein solcher kombinatorischer therapeutischer Ansatz zu bemerkenswerten antineoplastischen Wirkungen führt, die hoffentlich in die zukünftige Gestaltung von Behandlungsschemata einfließen können [55].

a Ein Diagramm von Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NPs für pH-responsives Fe ²⁺ Freigabe, ROS-Generierung und T2/T1-Signalkonvertierung. b pH-abhängige MRT-Modellumschaltung von PEG/Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ Nanopartikel. c Schematische Darstellung der zugrunde liegenden Materialchemie und des therapeutischen Konzepts:MOF (Fe) katalysiert Fenton-ähnliche Reaktionen in Krebszellen, um das intrinsische ungiftige H₂ . umzuwandeln O₂ in stark oxidative ^· OH, das umgebende Proteine ​​und Organellen angreift und inaktiviert und zu ihrer abweichenden Akkumulation führt. d Schema des Syntheseverfahrens und des auf Hypoxie reagierenden Kupfermetall-organischen Gerüst-Nanosystems für eine verbesserte Krebstherapie [54, 55, 65]

Neben der Produktion von ROS, die durch Eisenionen oder eisenbasierte NPs vermittelt wird, können andere Metallionen wie Mn ²⁺ , Cu ²⁺ , Ag ⁺ und Pt ²⁺ , sowie ihre entsprechenden NPs zeigen ebenfalls eine Fenton-ähnliche Aktivität [56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhanget al. berichteten über Kupfer-Metall-organische Gerüst-Nanopartikel (Cu-MOF-NPs), bei denen Kupfercluster durch organische Liganden, die mit Sonosensibilisatoren Chlorin e6 (Ce6) beladen sind, verbrückt sind und eine gute Tumorakkumulation zeigen, bei Bedarf zahlreiche Cu ²⁺ und Ce6 beim Ansprechen auf Hypoxie-TME, wodurch eine an Glutathion (GSH) verarmte chemodynamische/sonodynamische Therapie (CDT/SDT) erreicht wird (Abb. 5d) [65]. Im Detail wurden die großen Cu-MOF-NPs über einen verbesserten Permeabilitäts- und Retentionseffekt (EPR) effektiv im Tumor akkumuliert, und die Hypoxie-TME löste den Abbau von Cu-MOF-NPs aus, um das Cu ²⁺ und Ce6 und tiefe Tumorpenetration. Das Redox zwischen freiem Cu ²⁺ und intrazelluläres GSH auf hohem Niveau, was zu einer GSH-Verarmung führt und Cu ²⁺ . reduziert zu Cu ⁺ . Das Cu ⁺ katalytische Fenton-ähnliche Reaktion zeigt eine hohe katalytische Aktivität und Spezifität in schwach saurem TME, das gegenüber Krebszellen Zytotoxizität zeigte. Die GSH-Depletion und die Ce6-vermittelte SDT verbesserten die Therapieeffizienz weiter. In-vivo-Ergebnisse zeigten, dass die Cu-MOF-NPs Krebs mit hoher Spezifität und minimaler Invasivität selektiv und effektiv abtöteten.

In den letzten Jahren hat die CDT im Bereich der Tumortherapie rasante Fortschritte gemacht, jedoch gibt es noch einige Herausforderungen im klinischen Transformationsprozess. Zum Beispiel erfordern eine Reihe von Herausforderungen wie die massenreproduzierbare Synthese von Nanomaterialien, die Biosicherheit von Nanomaterialien, die Bewertungskriterien für die therapeutische Wirkung von Nanomaterialien und die tieferen biologischen Prinzipien immer noch die gemeinsamen Anstrengungen von Forschern verschiedener Disziplinen, um sie zu lösen.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie (RT) ist eine der am weitesten verbreiteten Methoden in der Krebsbehandlung und spielt eine sehr wichtige Rolle in der Krebsbehandlung [66]. RT, nutzt hochintensive ionisierende Strahlung, um die Tumorproliferation ohne Tiefenbeschränkung zu unterdrücken, wobei sie DNA-Doppelstrangschäden induzieren kann, indem sie beträchtliche zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS) erzeugt, die durch die Ionisierung des umgebenden Wassers produziert werden [66,67 ,68,69]. Um den durch ionisierende Strahlung induzierten Zellschaden während der Strahlentherapie zu verstärken, ist daher eine angemessene ROS-Erzeugung unerlässlich, um DNA-Doppelstrangschäden durch Reaktion mit DNA zu induzieren und die Rekonstruktion der gebrochenen doppelsträngigen DNA stark zu unterdrücken [70]. Die RT verwendet hauptsächlich ionisierende Strahlung, um Tumorgewebe zu bestrahlen, um die DNA von Krebszellen zu zerstören, indem große Mengen an zytotoxischem reaktivem Sauerstoff (ROS) erzeugt werden [71]. Ionisierung kann zum Aufbrechen von Atom- und Molekülbindungen führen, und DNA-Doppelstrangbrüche gelten derzeit als die Hauptursache für den Zelltod. Einige Tumorarten oder sogar intratumorale Bereiche können jedoch aufgrund von Mechanismen wie Hypoxie während der Behandlung und beschleunigter Reproliferation von Tumorzellen, die zur Aggregation von Tumorzellen führen können, die die RT überleben, weniger empfindlich auf die krebsabtötende Wirkung der RT reagieren. Liuet al. entwickelten die PFC@PLGA-RBCM NPs, in denen der PFC-Kern große Mengen Sauerstoff (O₂ ) und die Red-Blood-Cell-Membran (RBCM)-Beschichtung würde die Durchblutung dieser Nanopartikel erheblich verlängern. PFC@PLGA-RBCM-NPs könnten effektiv O₂ . liefern zum Tumor nach intravenöser Verabreichung, wodurch die Tumorhypoxie stark gelindert und die Behandlungswirksamkeit der RT signifikant verbessert wurde (Abb. 6a) [72]. Zhao et al. entwarfen ein GdW10@CS-NPs zur verbesserten Radiosensibilisierung von RT in hypoxischen Tumoren. Die GdW10@CS-NPs verwenden gleichzeitig den GdW10@CS als externen Radiosensibilisator, um die Strahlendosis zu deponieren und das intrazelluläre GSH für eine effektivere ROS-Erzeugung auszulöschen. und HIF-1α-siRNA als internes Stimulationsverfahren zur Hemmung der doppelsträngigen DNA-Reparatur, um eine Strahlensensibilisierungswirkung der Strahlentherapie zu erzielen. die HIF-1α-siRNA als interner Stimulus zur Hemmung der doppelsträngigen DNA-Reparatur und zur Erzielung einer radiosensibilisierenden Wirkung der RT (Abb. 6b) [73].

a Mechanismusdiagramm der PFC@PLGA-RBCM-NPs für die RT-Behandlung. b Schematische Darstellung des GdW10@CS NP zur effizienten Radiosensibilisierungswirkung von RT gegen hypoxische Tumorzellen. c Mitochondrien-zielgerichtete Nanosensibilisatoren TiO2 (Gd)-TPP-NPs für die Strahlentherapie zur Auslösung der mitochondrialen ROS-Akkumulation. d Schematische Darstellung der Synthese von NP@PVP mit Wismut- und Cisplatin-Prodrug und der Mechanismus der verbesserten Chemo-Radiotherapie-Wirksamkeit unter Röntgenbestrahlung

Um die durch ionisierende Strahlung induzierten Zellschäden in der Strahlentherapie zu verstärken, ist es wichtig, genügend ROS erzeugen zu können, die durch Reaktion mit DNA DNA-Doppelstrangschäden induzieren und den Umbau von gebrochener doppelsträngiger DNA stark hemmen können [74 ,75,76]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine Erhöhung des ROS-Spiegels in Tumorzellen während der RT die RT-Effizienz signifikant verbessern und die Strahlentherapiedosis reduzieren kann, wodurch das nicht-selektive Abtöten normaler Zellen und schwerwiegende systemische Nebenwirkungen auf Bystander-Organe reduziert werden. Tang et al. einen mitochondrialen Targeting, Gd-dotierten Titandioxid-Nanosensibilisator namens TiO₂ . entwickelt (Gd)-TPP-NPs für effektive RT. Da der Nanosensibilisator einen großen photoelektrischen Querschnitt für Röntgenstrahlen hat, kann er effektiv ROS erzeugen. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass auf Mitochondrien gerichtete Nanosensibilisatoren die Behandlungsdosis signifikant reduzieren und die Anti-Tumor-Wirksamkeit verbessern könnten. Diese Strategie könnte eine wirksame und universelle Methode darstellen, um die Strahlenempfindlichkeit von Tumoren in der zukünftigen klinischen Krebsbehandlung zu verbessern (Abb. 6c) [77]. Zhanet al. konstruierten eine Nanokoordinationsplattform (NP@PVP) für Wismutnitrat- und Cisplatin-Vorstufen, nämlich einen Radiosensibilisator. Wismut in NP@PVP kann RT sensibilisieren, indem es die Produktion von ROS erhöht und DNA-Schäden nach Röntgenbestrahlung in Tumorzellen verstärkt. NP@PVP hatte eine höhere Sensibilisierungsverstärkungsrate (SER war 2,29) und eine bessere Tumorablationsfähigkeit im Vergleich zu Cisplatin (SER war 1,78) (Abb. 6d) [78].

Folglich haben viele Studien gezeigt, dass die Strategie der nanomedizinisch vermittelten ROS-Erzeugung zur Erzielung einer RT-Sensibilisierung ein großes Anti-Krebs-Potenzial in der RT hat und eine gute klinische Anwendungsperspektive hat. Mit der Entwicklung der Tumormolekularbiologie sollte die Erforschung und das Verständnis der nanomedizinischen Strahlentherapie-Sensibilisierung tief in die Molekularbiologie und auf Genebene vordringen, und dann sollte ein wesentlicher und universellerer Erklärungsmechanismus der Strahlentherapie-Sensibilisierung vorgeschlagen werden. Daher ist es notwendig, die Erforschung des Mechanismus der Strahlentherapie-Sensibilisierung auf der Grundlage von Nanomaterialien, die die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies fördern, zu verstärken. Dies kann nicht nur den Radiosensibilisierungsmechanismus von Nanomaterialien aufklären und eine Grundlage für seine Anwendung im biologischen Bereich liefern; es hilft auch, die Wechselwirkung zwischen Nanomedizin, hochenergetischen Strahlen und biologischem Gewebe besser zu verstehen und dadurch die Struktur und Leistung der Nanomedizin zu verbessern. Die Erweiterung des Anwendungsbereichs, das Erschließen neuer Anwendungsgebiete, die Reduzierung von Gift- und Nebenwirkungen etc. haben richtungsweisende Bedeutung.

Schlussfolgerungen und Ausblick

Dieser Review zielt darauf ab, die therapeutischen Wirkungen der durch ROS verursachten Toxizität aufzudecken und aufzuklären. Um die Verschiebung der Rolle reaktiver Sauerstoffspezies von pathogenen Faktoren zu therapeutischen Faktoren zu fördern und eine erfolgreiche therapeutische Umstellung zu erleichtern, sollten wir das Prinzip ihrer Toxizität berücksichtigen und ROS-bezogene Nanosysteme entwickeln.

ROS spielte eine wichtige Rolle im Lebensprozess, und hohe ROS-Spiegel können oxidative Schäden an Zellbiomolekülen verursachen, die zum Zelltod führen. Wir können seine Toxizität nutzen, um nach seinem Wirkmechanismus zu behandeln, um die Wirkung von „Gleiches heilt Ähnliches“ zu erzielen. Daher sind ROS-basierte Tumorbehandlungsstrategien vielversprechend. In den letzten Jahren wurden viele Studien zur Entwicklung integrierter ROS-regulierender Nanomaterialien durchgeführt und es wurden viele Strategien entwickelt, um die bestehenden Probleme in der Redoxmodulationstherapie zu lösen. Dieser Mini-Review fasst die Entwicklung und Anwendung verschiedener ROS-bezogener Nanosysteme zur Tumorbehandlung in den letzten Jahren zusammen, umfasst die Behandlung von ROS-induzierter Toxizität und schlägt einige grundlegende und Schlüsselprinzipien für das Design von ROS-bezogenen Nanosystemen vor. Obwohl die Entwicklung der ROS-regulierenden Therapie in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht hat, steckt das Design von ROS-bezogenen Nanosystemen noch in den Kinderschuhen und es sind noch viele Herausforderungen zu lösen. PDT verwendet Photosensibilisatoren, um ROS zu erzeugen, um Tumorzellen unter Lichtaktivierung abzutöten. Die Tumorhypoxie und die begrenzte Lichteindringtiefe begrenzen jedoch seine Entwicklung. Im Vergleich zur PDT ist CDT eine aufkommende Behandlungsstrategie, die biochemische Reaktionen nutzt, um ROS zu produzieren, um Tumorzellen abzutöten, die weder von molekularem Sauerstoff (O₂ ) noch eine externe Lichtquelle, wodurch eine chemodynamische Therapie ermöglicht wird, die Hauptmängel der photodynamischen Therapie zu vermeiden [79,80,81,82,83,84,85,86,87]. Trotz ihres großen therapeutischen Potenzials steckt die CDT-Technologie noch in den Kinderschuhen. Die RT ist klinisch die wichtigste Behandlung für verschiedene Krebsarten, und bis zu 50 % der Krebspatienten erhalten diese Behandlungsmethode. RT kann Krebszellen effektiv abtöten, indem sie den DNA-Doppelstrang zerstört, aber der Selbstreparaturmechanismus der DNA in Krebszellen schränkt ihre therapeutische Wirkung stark ein. Darüber hinaus schränken die Unempfindlichkeit hypoxischer Tumoren gegenüber RT und die unvermeidlichen Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen ihre Wirksamkeit ebenfalls ein.8 10 Inzwischen kann auch normales Gewebe wie Krebsgewebe aufgrund der nichtselektiven Absorption von Röntgenstrahlen geschädigt werden. Daher gibt es große Probleme, die durch RT verursacht werden, die mit großem Aufwand überwunden werden müssen. Hocheffiziente Radiosensibilisatoren sind wichtige Faktoren zur Verbesserung der RT-Wirksamkeit, und es ist sehr wichtig, neue wirksame Radiosensibilisatoren zu entwickeln, um die Absorption von Röntgenstrahlen zu verbessern und dadurch eine wirksame therapeutische Wirkung unterhalb der sicheren Dosis zu erzielen.

Im Allgemeinen kann nur eine PDT oder CDT, RT-Behandlung Tumore nicht vollständig beseitigen, insbesondere bei metastasierten Tumoren. Es ist möglich, intelligente Nanomedikamente zu entwickeln, die in Synergie mit mehreren Behandlungsmethoden eingesetzt werden können und synergistische Behandlungseffekte erzielen können. Insgesamt gibt es aufgrund unseres wachsenden Verständnisses von ROS und der Entwicklung von Nanomaterialien zweifellos anhaltende Entdeckungen neuer ROS-bezogene Nanosysteme, die nützlich sind und kontinuierlich zu fortschrittlichen Therapeutika führen können. In Zukunft müssen Forscher weiterhin intelligente nanoreaktive sauerstoffbezogene Nanomaterialien entwickeln, um den oxidativen Stress in Tumorzellen selektiv zu verstärken, der den Tumorzelltod auslösen kann.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Nicht zutreffend.

Abkürzungen

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

¹ O₂ :

Singulett-Sauerstoff

O₂ -:

Superoxidanion

^· OH:

Hydroxylradikal

H₂ O₂ :

Wasserstoffperoxid

PDT:

Photodynamische Therapie

CDT:

Chemodynamische Therapie

RT:

Strahlentherapie

PSs:

Photosensibilisatoren

O₂ :

Sauerstoff