Forschungsfortschritt des thermosensitiven Hydrogels in der Tumortherapie

Einführung

In den letzten Jahren haben die Forscher ihr Augenmerk auf 3D-Biomaterialien gerichtet, da die vernetzten Makroporen genügend Platz für Nährstofftransport, Zellaktivität und Zell-Zell-Interaktionen bieten [1]. Als idealer Wirkstoffträger weist das Hydrogel eine minimale Invasivität auf. Es kann gewünschte Formen bilden, um den Anforderungen unregelmäßiger Läsionsstellen in der Krebstherapie gerecht zu werden [2]. Das traditionelle Hydrogel wird normalerweise durch physikalische Wechselwirkung oder chemische Bindung des konstituierenden Polymers hergestellt, was minimale Auswirkungen auf ihre Funktion hat [3]. Hydrogel als Arzneimittelabgabesystem sollte auf endogene/exogene Stimuli reagieren, wodurch die bedarfsgerechte Freisetzung des Arzneimittels an den Läsionsstellen sichergestellt und unnötige Nebenwirkungen auf normales Gewebe reduziert werden [4]. In das Hydrogel eingebaute funktionelle anorganische Nanomaterialien können die intrinsischen Grenzen deutlich überwinden, was andere faszinierende Eigenschaften hat und die stimuliresponsive therapeutische Wirksamkeit bemerkenswert verbessert [5,6,7].

Die thermische Therapie hat die Vorteile der lokalen Temperaturkontrolle und der minimalen Invasivität, die nach Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgischen Eingriffen in der aktuellen Tumorbehandlung zu einem neuen Therapieansatz wurde [8]. Basierend auf einer durch anorganisches Hydrogelmaterial vermittelten Thermotherapie mit den einzigartigen physikalischen Eigenschaften unter bestimmten Stimuli, ist es die ideale Wirkstoffabgabeplattform für die bedarfsgesteuerte Medikamentendosistherapie an Läsionsstellen [9,10,11]. Im Vergleich zu herkömmlichen synergistischen Therapieansätzen (Chemo-/Strahlentherapie, Chemo-/photodynamische Therapie und photodynamische/photothermische Therapie) ist das thermosensitive Hydrogel mit Antitumor-Wirkstoffen beladen. Dies kann helfen, Medikamente in tiefe Gewebe einzudringen, gewünschte Formen zu bilden, um das unregelmäßige Gewebe zu füllen und die Wundheilung zu fördern [12]. Außerdem kann eine leichte Temperaturerwärmung die Ergebnisse der Chemotherapie verbessern, indem die Permeabilität der Zytomembran verbessert wird, um die zelluläre Aufnahme von Arzneimitteln zu erhöhen und die Arzneimittelfreisetzung aus dem Hydrogel zu kontrollieren. Wenn die Zelltemperatur 41 °C überschreitet, kommt es zur Proteindenaturierung und vorübergehenden Zellinaktivierung, die mehrere Stunden anhält. Wenn die Temperatur etwa 43 °C erreicht, führt dies zu einer langfristigen Zellinaktivierung [13]. Darüber hinaus kann die Injektion von thermosensitivem Hydrogel in situ in die Läsionsstellen das Risiko einer Ansammlung von Medikamenten in Leber und Milz vermeiden, um die Therapieergebnisse zu verbessern und eine bessere biologische Sicherheit in vivo zu gewährleisten [14].

Der Nutzen des wärmeempfindlichen Hydrogels in der Klinik kann die Verabreichung erleichtern, die therapeutische Wirksamkeit in der Läsionsregion verbessern und unnötige Schäden an normalem Gewebe reduzieren, wodurch die Patientencompliance verbessert wird. Dieser Artikel fasst einige wärmeempfindliche Hydrogele zusammen, um die Behandlung von Krankheiten zu verbessern und den aktuellen Stand des Hydrogels in der klinischen Anwendung darzustellen.

Magnetisches Hyperthermie-Hydrogel

Es ist bekannt, dass die Dotierungskonzentration anorganischer Nanopartikel im Hydrogel zwangsläufig die intrinsischen Hydrogeleigenschaften beeinflussen kann, die normalerweise eine Dosisabhängigkeit zeigen [15]. Die hohe Konzentration der Mittel würde die therapeutische Wirksamkeit verstärken. Es verschlechtert jedoch unnötigerweise die rheologischen Eigenschaften des Hydrogels, was zu einer stoßartigen Freisetzung, einer unkontrollierten Behandlung und schweren Nebenwirkungen auf normales Gewebe führt [16].

Es ist eine Herausforderung, Hochleistungs-Nanopartikel-Hydrogel herzustellen, das die intrinsischen Eigenschaften des Hydrogels ausgleichen und die mit dem anorganischen Nanopartikel-Beladungsprozess verbundenen Funktionen in Verbindung bringen sollte. Dieser Widerspruch wird beim Design von magnetischem Hydrogel in der synergistischen Thermochemotherapie für eine hocheffiziente postoperative Behandlung sehr deutlich [17]. Dieser Mangel würde wirksam überwunden werden, wodurch gute rheologische Eigenschaften und eine ausreichende Heizeffizienz bereitgestellt würden. Diese basiert auf Glykol-Chitosan, difunktionellem telechelen Poly(ethylenglykol) (DT-PEG) und ferromagnetischen Wirbeldomänen-Eisenoxid (FVIOs) als Rohstoffe (Abb. 1) [18]. Im Vergleich zu herkömmlichen magnetischen Hydrogelen überwindet das erhaltene magnetische Hydrogel die Nebenwirkungen und weist bemerkenswerte rheologische Eigenschaften und eine hohe Wärmeumwandlungsfähigkeit in einem magnetischen Wechselfeld auf [19]. Darüber hinaus reguliert dieses selbstanpassende magnetische Hydrogel das Medikament langfristig nachhaltig. Es zielt direkt auf die Läsionsstellen. Magnetische Hyperthermie kann die Internalisierung eines Medikaments fördern, schließlich zur Apoptose von Krebszellen und zur Verringerung der Tumorgröße führen. Das FVIO-inkorporierte Hydrogel hat die Eigenschaften der Selbstheilung, der schnellen Gelierung und der selbstbestätigungsfähigen Fähigkeit, die synergistische Thermochemotherapie befriedigen und eine alternative Strategie zur Deckung des ungedeckten klinischen Bedarfs bieten können. Diese Arbeit unterstreicht das potenzielle Potenzial für die Präzision der Injektionsstellen. Es verbessert die Effizienz der magnetischen Hyperthermie bei der Behandlung von Tumoren mit Xenotransplantaten.

Veranschaulicht FVIO-funktionalisiertes magnetisches Hydrogel mit optimalen adaptiven Funktionen für die postoperative Rezidivprävention von Brustkrebs [18]. Copyright 2019 Adv. Healthcare Mater

Naht-Infrarot-Lichtabsorptions-Hydrogel

Die photothermische Therapie (PTT) hat aufgrund ihrer unschlagbaren Vorteile bei der Krebsbehandlung, einschließlich der Kontrollbehandlung und der zufriedenstellenden Ergebnisse bei der Krebsbekämpfung, große Aufmerksamkeit auf sich gezogen [20,21,22]. Die konventionelle PTT hat jedoch eine schlechte Penetration in die Stelle der tiefen Läsionen und kann schädliche Auswirkungen auf die Therapie haben. Eine synergistische Strategie zwischen Chemotherapie und PTT könnte ein erfreulicher Kandidat sein, um die Wirksamkeit der Tumortherapie zu verbessern [23].

Verschiedene photothermische Materialien wurden in großem Umfang als Wirkstoffträger oder Kopplungsreagenzien für die Krebstherapie genutzt, darunter Metall-organische Gerüste und Kohlenstoffpunkte [24,25,26,27]. Unter diesen Materialien sind konjugierte Polymerpunkte (Pdots) biokompatible, abbaubare und nicht toxische Biomaterialien mit einfacher Funktionalisierung. Dies sind kleine Abmessungen und außergewöhnliche photophysikalische Eigenschaften [28,29,30,31]. Noch wichtiger ist, dass P-Punkte mit starken optischen Absorptionseigenschaften und Photostabilitäten im nahen Infrarot (NIR)-Lichtfenster zufriedenstellende Mittel für PTT und photoakustische Bildgebung (PAI) sind [32,33,34]. Iohexol ist ein effizientes und sicheres Kontrastmittel, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Körper-Computertomographie (CT) zugelassen wurde [35]. Die Anwendung von Iohexol für die CT-Bildgebung ist jedoch sehr kurz, und dieser unvermeidliche Mangel schränkt die in der Klinik weit verbreitete Verwendung von Iohexol ein [26]. Das Einreiben von Iohexol in ein auf Pdots-DOX basierendes wärmeempfindliches Hydrogel kann diesen Nachteil von Iohexol für eine verbesserte CT-Bildgebungsfähigkeit erfolgreich überwinden. Dies macht Hydrogel zu einem ausgezeichneten Kandidaten für die Behandlung von Krebstheranostika.

Basierend auf diesen Vorzügen haben Men et al. führte eine multifunktionale Pdots@hydrogel-Wirkstoffabgabeplattform mit guter biologischer Abbaubarkeit, starker NIR-Absorptionsfähigkeit, hoher photothermischer Umwandlungseffizienz und kontrollierter Wirkstofffreisetzung, erfreulicher CT/PA/Fluoreszenz-Bildgebungsfähigkeit und verbesserten Tumortherapieergebnissen ein (Abb. 2) [ 36]. Das erhaltene NIR-Licht-vermittelte Pdots-DOX-iohexol@hydrogel-System zeigt starke photothermische Effekte. Es erreichte eine Dosiskontroll-Chemotherapie durch Intervall-NIR-Lichtbestrahlung, eine überlegene Gewebepenetration und eine minimale Invasion bei der Krebsbehandlung, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wurde. Noch wichtiger ist, dass die Nanoengineering-Modalität für das Pdots-DOX-iohexol@hydrogel eine ausgezeichnete CT/FL/PA-Bildgebungsfähigkeit und eine hohe Biokompatibilität für die Krebserkennung besitzt. Daher kann das Konzept der Integration verschiedener diagnostischer/therapeutischer Wirkstoffe in ein System potenziell auf verschiedene Perspektiven der Krankheitstherapie in der Klinik angewendet werden.

a Schema der Herstellung des konjugierten Polymers IDT − BTzTD. b Schema der Herstellung von IDT − BTzTD Pdots. b Schema des Pdots − DOX − iohexol@hydrogel für die trimodale FL/PA/CT-bildgebungsgesteuerte synergistische chemo-photothermische Krebstherapie [36]. Copyright 2020 ACS Appl. Mater. Schnittstellen

Photothermische Effekte Bifunktionales Hydrogel

Gegenwärtig hängt die Behandlung von Knochentumoren hauptsächlich von chirurgischen Eingriffen und synergetischen Ansätzen der Chemo-/Strahlentherapie ab, was die Überlebensrate der Patienten signifikant verbessert [37]. Ein chirurgischer Eingriff führt jedoch immer zu Knochendefekten. Es entfernt Tumorzellen unvollständig, wodurch es schwierig wird, Knochengewebe selbst zu heilen, und verbleibende Krebszellen proliferieren innerhalb weniger Tage. Daher ist es wichtig, mit der Tumortherapie ein Biomaterial zu entwickeln und gleichzeitig die Knochenregeneration nach der Operation zu fördern.

Injizierbares Hydrogel als vielversprechender alternativer Ansatz kann gewünschte Formen zum Auffüllen von Gewebedefekten bilden. Seine Komponenten sind dem Knochengewebe sehr ähnlich, um die osteogene Fähigkeit zu verbessern [38]. Das injizierbare Hydrogel, das beim Knochengewebe-Engineering verwendet wird, sollte langsam genug sein, um die chirurgische Handhabung zu erfüllen, und gleichzeitig schnell genug sein, um Stabilität und Funktion nach der Injektion in vivo zu erreichen [39]. Um diese Probleme zu lösen, stellten Luo und seine Mitarbeiter ein neuartiges bifunktionelles injizierbares Hydrogel bereit. Dieses Hydrogel verwendet Polydopamin (PDA), um Nano-Hydroxyapatit (n-HA) zu modifizieren und Cisplatin (DDP) zu immobilisieren, um PHA-DDP-Partikel herzustellen. Anschließend wurden PHA-DDP-Partikel in das Schiff eingebracht, basierend auf dem Reaktionssystem zwischen Chitosan (CS) und oxidiertem Natriumalginat (OSA) (Abb. 3) [40]. Nano-Hydroxyapatit (n-HA) spielte eine wichtige Rolle bei der Knochenbildung, dem wichtigsten anorganischen Material im Knochengewebe und bestehend aus Kalzium- und Phosphorelementen [41]. Muschel-inspiriertes PDA als idealer Kandidat für photothermische Wirkstoffe weist eine gute Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit auf und weist zahlreiche funktionelle Gruppen auf. Muschel-inspiriertes PDA lagert sich leicht auf verschiedenen Substanzen ab, wie z. Darüber hinaus wurde n-HA zu PDA modifiziert, um mit PDA dekoriertes n-HA (PHA) zu erhalten, wodurch die Zelladhäsion und -proliferation verbessert wurde [45].

Schematische Darstellung der Bildung bifunktioneller OSA-CS-PHA-DDP Hydrogele und Bioapplikation [40]. Copyright 2019 Macromol. Biosci

Das erfolgreich erhaltene injizierbare Hydrogel OSA-CS-PHA-DDP hat ausgezeichnete photothermische PDA-Wirkung bei der Hemmung des Tumorwachstums durch lokale Hyperthermie unter Laserbestrahlung. Außerdem können milde photothermische Wirkungen die Permeabilität der Zytomembran verbessern, um die zelluläre Aufnahme von Antitumorwirkstoffen zu erhöhen. Sie können Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen zwischen DDP und PDA zerstören, um die Wirkstofffreisetzung zu verbessern und die Wirkung der Tumorbehandlung zu verstärken. Noch wichtiger ist, dass die reichlich vorhandene funktionelle Gruppe von PDA die Proliferation und Adhäsion von mesenchymalen Stammzellen des Knochens fördern und die Bildung von neuem Knochengewebe weiter erleichtern kann. Dieses bifunktionale Hydrogel integriert auf Basis dieser Eigenschaften die Tumorbehandlung mit der Knochenregeneration. Es zeigt einen vielversprechenden Ansatz für tumorbedingte Knochendefekte in der Klinik.

PTT/PDT-responsives Agarose-Hydrogel

Die Tumorvaskularität weist eine schlechte Strukturintegrität auf, was zu einer unzureichenden Sauerstoffversorgung in den Tumorregionen führt. Hypoxie-Zustand, der eine saure Tumor-Mikroumgebung durch Erhöhung der Milchsäureproduktion durch anaerobe Glykolyse verursacht [46]. Hypoxie und niedriger pH-Wert sind daher die gemeinsamen Merkmale der Tumormikroumgebung, die die therapeutische Wirksamkeit stark beeinträchtigen.

Die photothermische Therapie zerstört Tumorgewebe aufgrund einer lokalen Hyperthermie, die durch photothermische Mittel unter Laserbestrahlung vermittelt wird [47]. Daher wurden verschiedene Arten von photothermischen Mitteln entwickelt, um die PTT-Leistung zu erfüllen [48]. Die meisten von ihnen haben jedoch noch einige Nachteile in der klinischen Anwendung, wie z. B. Nichtabbaubarkeit, geringe biologische Sicherheit und komplexe Synthesefortschritte. Huminsäure (HA) hat eine ausgezeichnete photothermische Umwandlungsfähigkeit und photoakustische (PA) Bildgebung, die aus der biochemischen Humifizierung von tierischen und pflanzlichen Stoffen gewonnen wird und bei der PTT zunehmende Aufmerksamkeit auf sich gezogen hat [49]. Inzwischen ist die photodynamische Therapie (PDT) eine weitere wirksame Strategie für die Tumortherapie, indem die sauerstoffreaktiven Spezies (ROS) verwendet werden, die aus Sauerstoffmolekülen in Gegenwart von Photosensibilisatoren (PS) unter Laseranregung erzeugt werden [50]. Chlorin e6 hat eine hohe ROS-Produktionsausbeute und eine geringe Dunkeltoxizität, die in der PDT weit verbreitet ist [51]. Eine intrinsische Hypoxie-Mikroumgebung kann jedoch die therapeutischen Wirkungen während des PDT-Fortschritts beeinträchtigen.

Das LMP-Agarose-Hydrogel schmilzt bei einer Temperatur von über 65 °C und der Übergang von Sol zu Gel beginnt bei einer Temperatur unter 25 °C während des Abkühlvorgangs, was ein großes Potenzial für die bedarfsgesteuerte Arzneimittelverabreichung durch präzise Regulierung verschiedener Temperaturen bietet [7, 52 ]. Daher ist ein rational gestaltetes und funktionalisiertes LMP-Agarose-Hydrogel ein vielversprechender Ansatz, um eine hohe Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln zu erreichen und das therapeutische Ergebnis durch eine einzige Injektion zu verbessern. Wie in Abb. 4 gezeigt, haben Hou et al. bot einen neuartigen „Co-Trapped“-Ansatz durch gleichzeitige Aufnahme von SH, Ce6 und MnO₂ Nanopartikel in Agarose mit niedrigem Schmelzpunkt (LMP) und die erhaltene Agarose@SH/MnO₂ /Ce6-Hybrid-Hydrogel wurde erfolgreich verwendet, um PTT/PDT durch Verbesserung der Tumorhypoxie-Umgebung zu verbessern [53]. Danach wurde das synthetisierte Hybrid-Hydrogel in die Tumorbereiche injiziert, das eine ausgezeichnete Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit aufwies, insbesondere wenn es präzise in das Innerste eingeführt wurde. Außerdem ist MnO₂ und Ce6 kann durch Erweichen und Hydrolysieren des Hybridhydrogels kontinuierlich in die Umgebung eindringen. Noch wichtiger ist, dass SH als Lichtabsorber Licht unter Laserbestrahlung in Wärme umwandelt, sodass Hydrogel selbst in PTT angewendet werden kann. Außerdem MnO₂ aus Hydrogel freigesetzt, kann überschüssiges H₂ . katalysieren O₂ in Tumorgewebe, um Sauerstoff zu erzeugen, was die PDT-Ergebnisse verbessern kann, wenn sie einem 660-nm-Laser ausgesetzt werden, und die Umgebung der Tumorhypoxie abschwächen. Diese Multifunktions-Agarose@SH/MnO₂ /Ce6-Hybrid-Hydrogel wurde in die Tumorstellen injiziert, ohne in das Kreislaufsystem einzudringen, was dazu beiträgt, eine potenzielle Biogefahr zu vermeiden und durch das körpereigene Immunsystem beseitigt zu werden. Daher erreicht es „eine Injektion, mehrere Therapien“ und inspiriert uns, geeignete Hydrogel-basierte Ansätze für verschiedene Krankheitstherapien in der Klinik zu nutzen.

Schematische Darstellung des Syntheseprozesses und Arbeitsprinzips der Agarose@SH/MnO₂ /Ce6-Hydrogel. Eine wirksame Tumorhemmung wurde durch eine verstärkte photoinduzierte Tumortherapie auf Basis der Linderung der Tumorhypoxie erreicht [53]. Copyright 2020 Biomater Sci

Perspektiven

Die thermische Therapie hat die Vorteile der minimalen Invasivität und hohen Selektivität, was eine wirksame Strategie zur Tumortherapie in der Klinik darstellt [54, 55]. Im Vergleich zu herkömmlichen Ansätzen kann die Wärmetherapie die lokale Temperatur präzise steuern und unnötige Nebenwirkungen wie die Schädigung normaler Probleme und die Zerstörung des körpereigenen Immunsystems effektiv vermeiden [56]. Wenn die Zelltemperatur 41 °C erreicht, wird die Zelle vorübergehend inaktiv und verursacht eine Proteindenaturierung. Dieser Zustand hält mehrere Stunden an. Wenn die Temperatur 43 °C erreicht, kann dies zu einer langfristigen Zellinaktivierung führen. Obwohl die Thermotherapie im Bereich der Tumortherapie viele spannende Fortschritte erzielt hat, mangelt es noch immer an sicheren und wirksamen photothermischen Wirkstoffen oder Wirkstoffträgern mit guter Biokompatibilität und biologischer Abbaubarkeit.

Hydrogel ist der ideale Kandidat für Wirkstoffträger mit guter Biokompatibilität und biologischer Abbaubarkeit in der aktuellen Tumorbehandlung. Der Einbau von anorganisch/organisch in Hydrogel hat aufgrund ihrer kooperativen Wirkungen, die die Therapiewirkungen gegen Tumore verstärken können, breite Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Unter verschiedenen reagierenden Hydrogelen kann das wärmeempfindliche Hydrogel die Arzneimittelfreisetzung durch Temperaturstimulation in Tumorgeweben präzise und kontinuierlich steuern. Im Vergleich zu perkutanen und intravenösen Injektionsmethoden hat das in den Wirkstoffen akkurate lokalisierende injizierte Verabreichungshydrogel eine bessere Biosicherheit in vivo [57].

Schlussfolgerungen

Trotz der bedeutenden Vorteile von Hydrogel war die klinische Anwendung aufgrund einer unbefriedigenden Bioverteilung, geringer Biokompatibilität und geringer Tumorpenetrationsfähigkeit begrenzt. In diesem Artikel hat wärmeempfindliches Hydrogel die Vorteile einer besseren Biokompatibilität, einer hervorragenden Tumorhemmungsfähigkeit und keiner unnötigen Nebenwirkungen. Diese Vorzüge werden ihre Anwendung in der Klinik für verschiedene Krankheitsbehandlungen weiter fördern.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Nicht zutreffend.

Abkürzungen

DT-PEG:

Difunktionelles telecheles Poly (Ethylenglykol)

FVIOs:

Ferromagnetisches Wirbeldomänen-Eisenoxid (FVIOs)

PTT:

Photothermische Therapie

Pdots:

Polymerpunkte

NIR:

Nahinfrarot

PAI:

Photoakustische Bildgebung

CT:

Computertomographie

PDA:

Polydopamin

N-HA:

Nano-Hydroxyapatit (n-HA)

DDP:

Cisplatin immobilisieren

CS:

Chitosan (CS)

OSA:

Oxidiertes Natriumalginat

DDP:

Cisplatin

HA:

Huminsäure

HA:

Huminsäure

PDT:

Photodynamische Therapie

ROS:

Sauerstoffreaktive Spezies

PS:

Photosensibilisatoren

LMP:

Niedriger Schmelzpunkt

SH:

Natriumhumat

Ce6:

Chlor e6

MnO₂ :

Manganoxid