Fortschritte bei thermosensitiven Hydrogelen für gezielte Tumortherapie

Zusammenfassung

Im Vergleich zu traditionellen Tumortherapie-Strategien kann Hydrogel als Wirkstoffreservoir-System bedarfsgerechte Wirkstofffreisetzung und tiefes Gewebeeindringen realisieren. Es zeigt auch große Tumorort-Retention, um den Permeabilitäts- und Retentionseffekt der Tumorbehandlung zu verstärken. Dies kann die Medikamentenresistenz und schwere Nebenwirkungen signifikant überwinden. Anorganisch/organische Komposit-Hydrogele haben aufgrund ihrer kombinierten Effekte, die therapeutische Wirkungen gegen verschiedene Tumorarten verstärken, breite Aufmerksamkeit erregt. In-situ-injizierbare Hydrogele können die Wirkstoffe sicher an den Läsionsorten einschließen ohne Leckage und bessere Biosicherheit garantieren. Zudem besitzen Hydrogele miteinander verbundene Makroporen, die ausreichend Platz für Nährstofftransport, zelluläre Aktivität und Zell-Zell-Interaktionen bieten. Thermotherapie ist eine effektive Strategie für Tumortherapie aufgrund ihrer minimalen Invasivität und hohen Selektivität. Da die Lokaltemperatur präzise kontrolliert werden kann und hilft, Risiken der Zerstörung des körpereigenen Immunsystems und Ablation normaler Zellen zu vermeiden, zeigt Thermotherapie signifikante Behandlungsergebnisse. Wenn jedoch die Zelltemperatur ca. 43 °C erreicht, verursacht dies langfristige Zellinaktivierung. Basierend auf diesen Vorzügen zeigt thermosensitive Hydrogel-Formulierung mit adaptiven Funktionen exzellente Wirksamkeit, unbegrenzte Gewebeeindringkapazität und wenige schädliche Nebenwirkungen. Darüber hinaus besitzt thermosensitives Hydrogel einzigartige physikalische Eigenschaften unter externen Reizen, was es zum idealen Wirkstoffabgabesystem für bedarfsgerechte Freisetzung in der Tumorbehandlung macht. Dieser Artikel wird den Stand thermosensitiver Hydrogele in der klinischen Anwendung für Krebstherapie revue passieren lassen.

Einleitung

In den vergangenen Jahren haben Forscher ihre Aufmerksamkeit auf 3D-Biomaterialien gerichtet, da die vernetzten Makroporen ausreichend Platz für Nährstofftransport, Zellaktivität und Zell-Zell-Interaktionen bieten [1]. Als ideale Wirkstoffträger weist Hydrogel minimale Invasivität auf. Es kann gewünschte Formen annehmen, um die Anforderungen unregelmäßiger Läsionsorte in der Krebstherapie zu erfüllen [2]. Traditionelles Hydrogel wird üblicherweise durch physikalische Wechselwirkung oder chemische Bindung der konstitutiven Polymere hergestellt, was minimale Auswirkungen auf ihre Funktion hat [3]. Hydrogel als Wirkstoffabgabesystem sollte auf endogene/exogene Reize reagieren, um bedarfsgerechte Wirkstofffreisetzung an den Läsionsorten zu gewährleisten und unnötige Nebenwirkungen auf normales Gewebe zu reduzieren [4]. In anorganische Nanomaterialien inkorporiertes Hydrogel kann die intrinsischen Grenzen signifikant überwinden, was andere faszinierende Eigenschaften besitzt und die stimuliresponsive therapeutische Wirksamkeit bemerkenswert verbessert [5–7].

Thermotherapie hat die Vorteile lokaler Temperaturkontrolle und minimaler Invasivität, was sie zu einem neuartigen Therapieansatz nach Chemotherapie, Radiotherapie und chirurgischem Eingriff in der aktuellen Tumorbehandlung machte [8]. Basierend auf Hydrogel-anorganischem Material vermittelter Thermotherapie mit einzigartigen physikalischen Merkmalen unter bestimmten Reizen ist es die ideale Wirkstoffabgabeplattform für bedarfsgerechte Wirkstoffdosierungstherapie an Läsionsorten [9–11]. Im Vergleich zu traditionellen synergistischen Therapieansätzen (Chemo-/Radiotherapie, Chemo-/Photodynamische Therapie, Photodynamische/Photothermische Therapie) kann thermosensitves Hydrogel, beladen mit Antitumor-Wirkstoffen, helfen, Wirkstoffe in tiefe Gewebe einzudringen, gewünschte Formen zu bilden, um irreguläre Gewebe zu füllen, und Wundheilung zu fördern [12]. Auch milde Temperaturerwärmung kann Chemotherapie-Ergebnisse verbessern, indem sie die Permeabilität der Zytomembran erhöht, um die zelluläre Aufnahme von Wirkstoffen zu steigern und die Wirkstofffreisetzung aus dem Hydrogel zu kontrollieren. Wenn die Zelltemperatur 41 °C übersteigt, treten Protein-Denaturierung und vorübergehende Zellinaktivierung auf, die mehrere Stunden andauern. Wenn die Temperatur ca. 43 °C erreicht, verursacht dies langfristige Zellinaktivierung [13]. Zudem kann die In-situ-Injektion thermosensitiven Hydrogels in Läsionsorte das Risiko der Wirkstoffanreicherung in Leber und Milz vermeiden, um Therapieergebnisse zu verbessern und bessere Biosicherheit in vivo zu garantieren [14].

Der Nutzen thermosensitiver Hydrogele in der Klinik kann die Verabreichung erleichtern, die therapeutische Wirksamkeit im Läsionsbereich verbessern und unnötige Schäden an normalem Gewebe reduzieren, wodurch die Patienten-Compliance verbessert wird. Dieser Artikel wird einige thermosensitive Hydrogele zusammenfassen, um Krankheitsbehandlung zu verbessern und den aktuellen Stand der Hydrogele in der klinischen Anwendung darzustellen.

Magnetische Hyperthermie-Hydrogele

Es ist bekannt, dass die Dotierkonzentration anorganischer Nanopartikel in Hydrogel unvermeidlich die intrinsischen Hydrogeleigenschaften beeinflusst, was meist Dosisabhängigkeit zeigt [15]. Hohe Konzentrationen an Wirkstoffen würden die therapeutische Wirksamkeit erhöhen. Unnötigerweise verschlechtern sie jedoch die rheologischen Eigenschaften des Hydrogels, was zu Burst-Release, unkontrollierter Behandlung und schweren Nebenwirkungen auf normales Gewebe führt [16].

Es ist herausfordernd, hochleistungsfähige Nanopartikel-Hydrogele herzustellen, die die intrinsischen Hydrogeleigenschaften und die mit dem Nanopartikel-Beladungsprozess assoziierten Funktionen ausbalancieren. Dieser Widerspruch ist sehr offensichtlich beim Design magnetischer Hydrogele für synergistische Thermo-Chemotherapie für hocheffiziente postoperative Behandlung [17]. Dieser Mangel würde effektiv überwunden, indem gute rheologische Eigenschaften und ausreichende Heizeffizienz bereitgestellt werden. Dies basiert auf Glycol-Chitosan, difunktionalem telechelichem Poly(ethylenglykol) (DT-PEG) und ferromagnetischen Wirbelbereichs-Eisenoxid (FVIOs) als Rohmaterialien (Abb. 1) [18]. Im Vergleich zu traditionellen magnetischen Hydrogelen überwindet das erhaltene magnetische Hydrogel Nebenwirkungen und zeigt bemerkenswerte rheologische Eigenschaften und hohe Heizumwandlungsfähigkeit in einem alternierenden Magnetfeld [19]. Darüber hinaus reguliert dieses selbstanpassende magnetische Hydrogel den Wirkstoff langfristig nachhaltig. Es zielt direkt auf die Läsionsorte. Magnetische Hyperthermie kann die Internalisierung eines Wirkstoffs fördern, was schließlich Apoptose von Krebszellen verursacht und Tumorgröße reduziert. Das FVIO-integrierte Hydrogel besitzt die Merkmale Selbstheilung, schnelle Gelierung und Selbstbestätigungsfähigkeit, was synergistische Thermo-Chemotherapie befriedigen und eine alternative Strategie für die Bewältigung ungedeckter klinischer Bedürfnisse bieten kann. Diese Arbeit unterstreicht das potenzielle Versprechen für die Präzision der Injektionsorte. Sie erhöht die magnetische Hyperthermie-Effizienz für Xenograft-Tumorbehandlung.

Nahinfrarot-Licht-absorbierende Hydrogele

Photothermische Therapie (PTT) hat aufgrund ihrer unschlagbaren Vorteile in der Krebsbehandlung, einschließlich kontrollierbarer Behandlung und zufriedenstellender Krebseliminationsergebnisse, breite Aufmerksamkeit erregt [20–22]. Konventionelle PTT hat jedoch schlechte Penetration in tiefe Läsionsorte, was schädliche Effekte auf die Therapie bringt. Chemotherapie und PTT synergistische Strategie könnte ein wohlgefälliger Kandidat sein, um die Tumortheapeutische Wirksamkeit zu erhöhen [23].

Verschiedene photothermische Materialien wurden breit als Wirkstoffträger oder Kopplungsreagenzien für Krebstherapie erforscht, einschließlich Metall-organischer Frameworks und Kohlenstoffpunkten [24–27]. Unter diesen Materialien sind konjugierte Polymerpunkte (Pdots) biokompatibel, abbaubar und ungiftige Biomaterialien mit einfacher Funktionalisierung. Sie sind klein in der Größe und besitzen außergewöhnliche photophysikalische Eigenschaften [28–31]. Noch wichtiger: Pdots mit starken optischen Absorptionseigenschaften und Photostabilitäten im Nahinfrarot (NIR)-Lichtfenster sind befriedigende Agenten für PTT und Photoakustische Bildgebung (PAI) [32–34]. Iohexol ist ein effizientes und sicheres Kontrastmittel, das von der US FDA für Körper-Computertomographie (CT) zugelassen ist [35]. Die Zeit von Iohexol für CT-Bildgebung ist jedoch sehr kurz, und dieser unvermeidbare Mangel limitiert die breite klinische Nutzung von Iohexol [26]. Einarbeiten von Iohexol in Pdots-DOX-basiertes thermosensitves Hydrogel kann diesen Nachteil von Iohexol für verbesserte CT-Bildgebungsfähigkeit erfolgreich überwinden. Dies macht Hydrogel zu einem exzellenten Kandidaten für Krebs-Theranostik.

Basierend auf diesen Vorzügen führten Men et al. eine multifunktionale Pdots@Hydrogel-Wirkstoffabgabeplattform mit guter Biologischer Abbaubarkeit, starker NIR-Absorptionsfähigkeit, hoher photothermischer Umwandlungseffizienz und kontrollierter Wirkstofffreisetzung, gut gefälliger CT/PA/Fluoreszenz-Bildgebungsfähigkeit und verbesserten Tumortherapieergebnissen ein (Abb. 2) [36]. Das erhaltene NIR-Licht-vermittelte Pdots-DOX-Iohexol@Hydrogel-System zeigt starke photothermische Effekte. Es erreichte dosis-kontrollierte Chemotherapie durch Intervall-NIR-Lichtbestrahlung, überlegene Gewebe-Penetration und minimale Invasivität in der Krebsbehandlung, wodurch Tumorwachstum inhibiert wird. Noch wichtiger besitzt die Nanoengineering-Modalität für Pdots-DOX-Iohexol@Hydrogel exzellente CT/FL/PA-Bildgebungsfähigkeit und hohe Biokompatibilität für Krebsdetektion. Daher kann das Konzept der Integration verschiedener diagnostischer/therapeutischer Agenten in ein System potenziell auf verschiedene Perspektiven der Krankheitstherapie in der Klinik angewendet werden.

Photothermische Effekte bifunktionales Hydrogel

Derzeit hängt die Behandlung von Knochentumoren hauptsächlich von chirurgischem Eingriff und Chemo-/Radiotherapie-synergetischen Ansätzen ab, was die Überlebensrate der Patienten signifikant verbessert [37]. Chirurgischer Eingriff verursacht jedoch immer Knochendefekte. Er entfernt Tumorzellen unvollständig, was Knochengewebe schwer selbst heilen lässt, und verbleibende Krebszellen proliferieren innerhalb weniger Tage. Daher ist es signifikant, ein Biomaterial zu entwickeln, das Tumortherapie und gleichzeitig Knochenregeneration nach Operation fördert.

Injizierbares Hydrogel als vielversprechender alternativer Ansatz kann gewünschte Formen annehmen, um Defektgewebe zu füllen. Seine Komponenten sind Knochengewebe sehr ähnlich für verbesserte osteogene Fähigkeit [38]. Injizierbares Hydrogel, angewendet in Knochengewebetechnik, sollte langsam genug sein, um chirurgisches Handling zu erfüllen, und gleichzeitig schnell genug, um Stabilität und Funktion nach Injektion in vivo zu realisieren [39]. Um diese Probleme zu lösen, lieferten Luo und Mitarbeiter ein neuartiges bifunktionales injizierbares Hydrogel. Dieses Hydrogel verwendete Polydopamin (PDA), um Nano-Hydroxylapatit (n-HA) zu modifizieren und Cisplatin (DDP) zu immobilisieren, um PHA-DDP-Partikel herzustellen. Es wurden dann PHA-DDP-Partikel in das Schiff-Basen-Reaktionssystem zwischen Chitosan (CS) und oxidiertem Natriumalginat (OSA) eingeführt (Abb. 3) [40]. Nano-Hydroxylapatit (n-HA) spielte eine wichtige Rolle in der Knochenbildung, als Hauptanorganisches Material in Knochengewebe, bestehend aus Calcium- und Phosphorelementen [41]. Muschel-inspiriertes PDA als idealer Kandidat für photothermische Agenten hat gute Biokompatibilität und Biologische Abbaubarkeit und reichlich funktionelle Gruppen. Muschel-inspiriertes PDA lagert sich leicht auf verschiedenen Substanzen ab, wie Beladung von Antitumor-Wirkstoffen (Cisplatin, DDP) durch Wasserstoffbrückenbindung oder andere Wechselwirkungen [42–44]. Zusätzlich wurde n-HA in PDA modifiziert, um PDA-dekorierten n-HA (PHA) zu erhalten, was Zelladhäsion und -proliferation verbessert [45].

Das erfolgreich erhaltene OSA-CS-PHA-DDP injizierbare Hydrogel hat exzellente PDA-photothermische Effekte zur Hemmung von Tumorwachstum via lokaler Hyperthermie unter Laserbestrahlung. Weiterhin können milde photothermische Effekte die Permeabilität der Zytomembran verbessern, um die zelluläre Aufnahme von Antitumor-Wirkstoffen zu erhöhen. Sie können Wasserstoffbrückenbindungen zwischen DDP und PDA zerstören, um Wirkstofffreisetzung zu verbessern und Tumorbhandlungseffekte zu verstärken. Noch wichtiger können PDAs reichlich funktionelle Gruppen die Proliferation und Adhäsion von Knochen-Mesenchym-Stammzellen fördern und weiterhin neue Knochengewebebildung facilitieren. Dieses bifunktionale Hydrogel integriert Tumorbehandlung mit Knochenregeneration basierend auf diesen Eigenschaften. Es zeigt einen vielversprechenden Ansatz für tumorbedingte Knochendefekte in der Klinik.

PTT/PDT-responsive Agarose-Hydrogele

Tumorvaskularität hat schlechte strukturelle Integrität, was zu unzureichender Sauerstoffversorgung in Tumorregionen führt. Hypoxie-Bedingung verursacht saures Tumor-Mikroenvironment durch erhöhte Produktion von Milchsäure via anaerober Glykolyse [46]. Somit sind Hypoxie und niedriger pH gemeinsame Merkmale des Tumor-Mikroenvironments, die therapeutische Wirksamkeit schwer beeinträchtigen.

Photothermische Therapie zerstört Tumorgewebe basierend auf lokaler Hyperthermie, vermittelt durch photothermische Agenten unter Laserbestrahlung [47]. Daher wurden verschiedene Arten photothermischer Agenten entwickelt, um PTT-Leistung zu befriedigen [48]. Die meisten haben jedoch noch einige Nachteile in klinischer Anwendung, wie Nicht-Abbaubarkeit, niedrige Biosicherheit und komplexer Syntheseprozess. Huminsäure (HA) hat exzellente photothermische Umwandlungsfähigkeit und Photoakustische (PA) Bildgebung, extrahiert aus biochemischer Humifizierung von Tier- und Pflanzenmaterial und hat zunehmende Aufmerksamkeit in PTT erregt [49]. Gleichzeitig ist Photodynamische Therapie (PDT) eine weitere effektive Strategie für Tumortherapie durch Nutzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), generiert aus Sauerstoffmolekülen in Gegenwart von Photosensibilisatoren (PS) unter Laseranregung [50]. Chlorin e6 hat hohe ROS-Produktionsausbeute und niedrige Dunkel-Toxizität, was breit in PDT verwendet wurde [51]. Aber intrinsisches Hypoxie-Mikroenvironment kann therapeutische Effekte während PDT-Fortschritts kompromittieren.

LMP-Agarose-Hydrogel schmilzt bei Temperaturen über 65 °C und Sol-Gel-Übergang beginnt bei Temperaturen unter 25 °C während des Abkühlprozesses, was großes Potenzial für bedarfsgerechte Wirkstoffverabreichung durch präzise Regulierung verschiedener Temperaturen zeigt [7, 52]. Daher ist rational designed und funktionalisiertes LMP-Agarose-Hydrogel ein vielversprechender Ansatz zur Realisierung hoher Wirkstoff-Bioverfügbarkeit und Verbesserung therapeutischer Ergebnisse durch eine einzige Injektion. Wie in Abb. 4 gezeigt, lieferten Hou et al. einen neuartigen "Co-Trapped"-Ansatz durch simultanes Einarbeiten von SH, Ce6 und MnO₂-Nanopartikeln in Low Melting Point (LMP) Agarose, und das erhaltene Agarose@SH/MnO₂/Ce6 Hybrid-Hydrogel wurde erfolgreich verwendet, um PTT/PDT durch Verbesserung der Tumor-Hypoxie-Umgebung zu verbessern [53]. Nach Injektion des synthetisierten Hybrid-Hydrogels in Tumorareale zeigte es exzellente Biokompatibilität und Biologische Abbaubarkeit, besonders wenn es präzise in das Innere eingeführt wurde. Weiterhin können MnO₂ und Ce6 kontinuierlich in die Umgebung permeieren durch Erweichen und Hydrolyse des Hybrid-Hydrogels. Noch wichtiger: SH als Lichtabsorber wandelt Licht in Wärme unter Laserbestrahlung um, somit kann Hydrogel selbst in PTT angewendet werden. Was mehr ist, kann MnO₂, freigesetzt aus Hydrogel, überschüssiges H₂O₂ in Tumorgeweben katalysieren, um Sauerstoff zu generieren, was PDT-Ergebnisse bei Bestrahlung mit 660 nm Laser verbessern und Tumor-Hypoxie-Umgebung abschwächen kann. Dieses multifunktionale Agarose@SH/MnO₂/Ce6 Hybrid-Hydrogel wurde in Tumorstellen injiziert, ohne in das Kreislaufsystem einzutreten, was potenzielle Biohazards vermeidet und Clearance durch das Immunsystem des Körpers verhindert. Daher erreicht es "eine Injektion, multiple Therapien" und inspiriert uns, geeignete Hydrogel-basierte Ansätze für verschiedene Krankheitstherapien in der Klinik zu erforschen.

Perspektiven

Thermotherapie hat die Vorteile minimaler Invasivität und hoher Selektivität, was eine effektive Strategie für Tumortherapie in der Klinik ist [54, 55]. Im Vergleich zu konventionellen Ansätzen kann Thermotherapie lokale Temperatur präzise kontrollieren und unnötige Nebenwirkungen wie Schädigung normaler Gewebe und Zerstörung des körpereigenen Immunsystems effektiv vermeiden [56]. Wenn die Zelltemperatur 41 °C erreicht, wird die Zelle vorübergehend inaktiv und verursacht Protein-Denaturierung, und dieser Zustand hält mehrere Stunden an. Wenn die Temperatur 43 °C erreicht, kann dies langfristige Zellinaktivierung verursachen. Obwohl Thermotherapie viel aufregenden Fortschritt im Bereich Tumortherapie erreicht hat, fehlen immer noch sichere und effektive photothermische Agenten oder Wirkstoffträger mit guter Biokompatibilität und Biologischer Abbaubarkeit.

Hydrogel ist der ideale Kandidat für Wirkstoffträger mit guter Biokompatibilität und Biologischer Abbaubarkeit in der aktuellen Tumorbehandlung. Einarbeiten von anorganischen/organischen in Hydrogel hat breite Aufmerksamkeit aufgrund ihrer kooperativen Effekte erregt, die Therapieeffekte gegen Tumor verstärken können. Unter verschiedenen responsiven Hydrogelen kann thermosensitves Hydrogel präzise und kontinuierlich Wirkstofffreisetzung durch Temperaturreiz in Tumorgeweben kontrollieren. Im Vergleich zu perkutanen und intravenösen Injektionsmethoden hat die präzise lokal injizierte Verabreichung von Hydrogel mit den Agenten bessere Biosicherheit in vivo [57].

Schlussfolgerungen

Trotz der signifikanten Vorzüge von Hydrogel war die klinische Anwendung aufgrund unzufriedenstellender Biodistribution, schlechter Biokompatibilität und schlechter Tumoreindringfähigkeit begrenzt. In diesem Artikel hat thermosensitves Hydrogel die Vorteile besserer Biokompatibilität, exzellenter Tumorinhibitionsfähigkeit und keiner unnötigen Nebenwirkungen. Diese Vorzüge werden ihre Anwendung in der Klinik für verschiedene Krankheitsbehandlungen weiter fördern.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Nicht anwendbar.

Abkürzungen

DT-PEG:

Difunktionales telechelisches Poly(ethylenglykol)

FVIOs:

Ferromagnetisches Wirbelbereichs-Eisenoxid

PTT:

Photothermische Therapie

Pdots:

Polymerpunkte

NIR:

Nahinfrarot

PAI:

Photoakustische Bildgebung

CT:

Computertomographie

PDA:

Polydopamin

N-HA:

Nano-Hydroxylapatit

DDP:

Immobilisiertes Cisplatin

CS:

Chitosan

OSA:

Oxidiertes Natriumalginat

DDP:

Cisplatin

HA:

Huminsäure

HA:

Huminsäure

PDT:

Photodynamische Therapie

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

PS:

Photosensibilisatoren

LMP:

Low Melting Point (Niedriger Schmelzpunkt)

SH:

Natrihumat

Ce6:

Chlorin e6

MnO₂:

Manganoxid