Fortschritte bei nanostrukturierten Lokalanästhetika mit verlängerter Freisetzung

Einführung

Der Schmerz gilt aufgrund seiner Bedeutung für die körperliche und geistige Gesundheit seit 1996 als „fünftes Vitalzeichen“ [1]. Um mit Opioidkrisen während der traditionellen Schmerztherapie umzugehen, wird das Konzept der multimodalen Analgesie eingeführt. Lokalanästhetika (LAs) sind eines der am häufigsten verwendeten und sichersten Analgetika bei multimodalen Therapien [2, 3]. Die begrenzte Dauer (weniger als 24 Stunden) und die potenzielle Toxizität (Herz- und Zentralnervenfunktionsstörung) schränken jedoch die Anwendung ein und erhöhen die Dringlichkeit, die Nebenwirkungen und eine verlängerte Analgesie auszugleichen [4,5,6]. Obwohl Einwegkatheter mit Pumpen verwendet werden, um die Dauer von LAs zu verlängern, bestehen die Risiken einer Katheterdislokation, einer Infektion und eines Traumas während des Verfahrens. Darüber hinaus ist die Katheterplatzierung arbeits- und zeitaufwendig [5]. LAs mit verlängerter Freisetzung kompensieren die oben genannten Nachteile. Sie sind in der Lage, bei einmaliger Verabreichung (normalerweise Injektion ohne Vollnarkose, die minimalinvasive Techniken und spezielle Werkzeuge erfordert) kontinuierlich eine sichere Dosis freizusetzen, um eine minimale systemische Toxizität zu gewährleisten. In der Zwischenzeit kann eine verlängerte Dauer der nozizeptiven Blockade erreicht werden.

Im Vergleich zu Arzneimittelabgabesystemen im Makrobereich (DDSs) ist nanoskaliges DDS besser mit der nanostrukturierten biologischen Umgebung kompatibel, was seine zelluläre Penetration, bessere Bioverfügbarkeit und längere Retentionszeit erleichtert [4]. Dank fortschrittlicher Herstellungsverfahren haben nanoskalige DDS einen herausragenden Erfolg bei der verzögerten Freisetzung erzielt, die eine verbesserte Beladungseffizienz, bessere Biokompatibilität (akzeptable lokale Entzündungen wie Myotoxizität und Neurotoxizität) und biologische Abbaubarkeit (ähnliche Abbaurate bei Erschöpfung der beladenen Verbindungen und Sicherstellung des vollständigen Abtragens) [7,8,9]. Darüber hinaus ist ein einstellbares und differenziertes Freisetzungsprofil (flexible Dauer, modulierte Schmerzintensität und kontrollierte gezielte Freisetzung durch spezifische Modifikationen) auf unterschiedliche Anforderungen ausgelegt [7, 8]. Darüber hinaus steht heutzutage eine Vielzahl von Materialien zur Auswahl, was die Kosten erheblich senkt und die Anwendung von nanoskaligem DDS erweitert [7].

DDS im Nanomaßstab weist jedoch immer noch Nachteile auf, wie beispielsweise eine stoßartige Freisetzung aufgrund eines hohen Oberflächen-Volumen-Verhältnisses, eine schlechte Lagerstabilität der Liposomen und eine nicht zulässige Fremdkörperreaktion synthetischer Polymere [4], die alle zunehmende Anstrengungen zur optimieren nanoskaliges DDS weiter. Hier fassen wir mehrere hochmoderne Formulierungen von nanostrukturierten LAs mit verlängerter Freisetzung zusammen. Die am häufigsten verwendete Morphologie ist Nanopartikel, während nanostrukturiertes Gel, Niosom, Film und Stäbchen ebenfalls zugänglich sind [8, 10, 11]. Hier werden Synthesetechniken, Freisetzungsprofile, analgetische Wirkungen und Sicherheitsqualität bereitgestellt und verglichen, um zukünftiges Design und Entwicklung zu unterstützen.

Wie wirken Lokalanästhetika?

Analgetischer Mechanismus und physikalisch-chemische Eigenschaften

Periphere Nerven sind die ersten Stationen, um Schmerzreize während der Schmerzübertragung wahrzunehmen [12]. Es ist sinnvoll, von vornherein eine Schmerzhemmung, ein Stoppen von Folgereaktionen und schwer zu kontrollierenden maladaptiven Veränderungen der Neuroplastizität in Erwägung zu ziehen [13]. Daher werden LAs eine perfekte Wahl. LAs wirken auf periphere Nerven, indem sie an die intrazelluläre Domäne des spannungsgesteuerten Na-Kanals binden und den Einstrom von Na ⁺ . hemmen , was zur Blockade der Depolarisation führt [14] (Abb. 1a, b).

Funktionelle und strukturelle Eigenschaften von LAs. a , b Demonstration, wie LAs mit dem spannungsgesteuerten Natriumkanal auf Neuronen interagieren. c Typische Strukturen von Ester- und Amid-LAs

LAs bestehen aus drei chemischen Gruppen:einer hydrophilen Aminogruppe (meist tertiäre Amine), einem lipophilen Benzolring und einem Linker, der ein Amid oder ein Ester sein kann, was die Klassifizierung von LAs bestimmt (Abb. 1c). LAs vom Amidtyp werden am häufigsten verwendet, einschließlich Bupivacain, Ropivacain, Lidocain und Mepivacain. LAs vom Ester-Typ umfassen Chloroprocain, Procain und Tetracain [14, 15]. Pharmakokinetik wie die Geschwindigkeit des Einsetzens, die Potenz und die Dauer werden weitgehend durch seine physikalisch-chemischen Eigenschaften bestimmt. Die Permeabilität durch die neuronale Membran ist ein entscheidender Faktor für den Beginn, der durch das Gleichgewicht zwischen geladenen und ungeladenen LAs beeinflusst wird. Wenn pKa näher am extrazellulären pH liegt, wird eine größere Menge an ungeladenen LAs gebildet und in die Neuronen diffundiert, um ihre Wirkung zu entfalten. Die Wirksamkeit von LAs, auch als analgetische Wirksamkeit bezeichnet, ist ein Ergebnis der Lipophilie, die durch den Verteilungskoeffizienten quantifiziert werden kann. Die Dauer ist ein Repräsentant der Proteinbindungsaffinität, die auch ein Reservoir bildet, wenn freie LAs metabolisiert werden. Insgesamt zeigen LAs vom Ester-Typ aufgrund ihres physiologisch ähnlichen pK_a . einen relativ schnellen Beginn , aber kurze Wirkungsdauer wegen leichterer Hydrolyse und schlechterer Proteinaffinität in vivo, während Bupivacain aufgrund seiner langen Alkykette die LA mit der längsten Wirkungsdauer ist [14, 16] (Tabelle 1).

Systemische Toxizität

Die eigenschaftenbestimmenden Wirkungen stehen auch im Zusammenhang mit systemischer Toxizität. Trotz der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​dringen LAs leicht mit dem richtigen Molekulargewicht, pKa und guter Lipophilie in das Zentralnervensystem (ZNS) ein. LAs mit niedrigem Molekulargewicht, hoher Lipidlöslichkeit und geeignetem pKa wie Lidocain und Procain zeigen eine schnelle parallele Konzentrationsänderung in der Spinal-Zerebralflüssigkeit zur Plasma-Arzneimittelkonzentration [19]. Weil LA-Na_v Kanalbindung ist nicht ausschließlich, wenn LAs versehentlich in das kardiovaskuläre System gelangen, werden Organe mit starker Blutperfusion und hoher Aktivität der spannungsgesteuerten Kanäle (Na, K, Ca), wie Herz und Gehirn, vorzugsweise von LAs führenden angegriffen zu Organfehlfunktionen [20, 21]. Neben der Hemmung der Erregungsleitung anfälliger Organe tragen auch Energiemangel durch mitochondriale Dysfunktion und Apoptose dazu bei [15, 22].

Daher ist die Gesamttoxizität auf die extrazelluläre Wirkstoffkonzentration, die Zellmembranpermeabilität und die induzierten toxischen Reaktionen zurückzuführen, was die schwerwiegendere ZNS-Toxizität des quartären Derivats QX-314 im Vergleich zu Lidocain erklären kann, obwohl QX-314 die BBB und die Zellmembran langsamer durchdringt [ 23]. Im Gegensatz zu zentralnervösen Präsentationen (Krämpfe und Krampfanfälle), die häufiger, aber relativ leichter zu kontrollieren sind, können kardiale Störungen wie Leitungsstörungen, Arrhythmien und kontraktile Dysfunktion tödliche Folgen haben [6, 15]. Um die analgetische Wirkung von LAs zu verlängern und gleichzeitig unerwünschte Ereignisse zu verhindern, wurden viele Anstrengungen in die Entwicklung von LAs mit verlängerter Freisetzung unternommen.

Liposomale Formulierung von LAs mit verlängerter Freisetzung

Allgemeine Ideen zu Liposomen

Liposom ist ein Lipidvesikel im Nanometerbereich, das auf Phospholipid basiert [10]. Liposomale Techniken werden seit langem bei der Arzneimittelabgabe zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs, Infektionen und Augenerkrankungen verwendet. Lipid hat einen hydrophilen Kopf und einen hydrophoben Schwanz, die durch eine Ester- oder Etherbindung verbunden sind [24]. Liposomen werden durch Aggregation von Lipideinheiten in einer Doppelschichtform hergestellt, wodurch eine wässrige Hülle und ein Kern mit hydrophilen Köpfen erzeugt werden, die hydrophobe Schwänze innerhalb der Schichten abschirmen. Von einfacher Beschallung bis hin zu ausgeklügelterer Trockenspionage wurden immer innovativere Ansätze entwickelt, die auf verschiedenen Kombinationen von Beschallung, Emulsion, Trockensprühen und Strömungsfokussierung basieren, um Liposomen mit verbesserten Eigenschaften herzustellen (Abb. 2) [24,25, 26,27,28]. Die Dünnfilmhydratation ist eine der am häufigsten verwendeten Produktionstechniken, während die Mikrofluidik-Technik eine Skalierung verspricht [29]. Medikamente können auf verschiedene Weise eingeschlossen werden, einschließlich passiver Ladung, aktiver Ladung, Ladung vor der Anwendung durch den Patienten und Doppelemulsion (Abb. 3). Schließlich werden Medikamente je nach Hydrophilie der Medikamente im wässrigen Kern oder zwischen Lipidschichten transportiert (Abb. 4a). Diese großzügige Kompatibilität ermöglicht Liposomen, die für die Abgabe verschiedener Medikamente kompetent sind [24].

Klassische Techniken zur Herstellung von Liposomen. a Grundlegende Produktionstechniken für Liposomen. b Demonstrationen des Produktionsworkflows

Verschiedene Wirkstoff-Beladungswege

Strukturelle Eigenschaften verschiedener Liposomen. a Wirkstoffverteilung in Liposomen. b Uni-lamellares Liposom. c Multilamellares Liposom. d Multivesikuläres Liposom. e Demonstration der DepoFoam-Technik

Beim Aufbau eines stabilen und wirksamen Systems zur kontrollierten Freisetzung sollten mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Die Lipidzusammensetzung ist der grundlegende und entscheidende Faktor für das Design von Liposomen. Zuallererst sollte ein stabiles Federungssystem gewährleistet sein, das bedeutet, dass keine Aggregation und Verschmelzung auftritt. Zusammensetzung ist das erste Attribut. Oberflächenladung und elektrostatische Kraft können dazu beitragen, dass sich Liposomen gegeneinander abstoßen, um eine Aggregation zu vermeiden [30]. Die Suspensionsumgebung kann jedoch die Oberflächenladung neutralisieren, um eine Aggregation zu induzieren. 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphat (DPPA) und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1′-rac-glycerol) (DSPG) sind zwei negativ geladene Lipide, die zu den Phosphatidylserinen gehören , die beim Auftreffen auf Calcium- und Magnesiumkationen zur Aggregation neigen [31]. Daher neigen Liposomen mit einem höheren Anteil an negativ geladenen Lipiden bei Zugabe von zweiwertigen Kationen stärker zur Aggregation, was bei der Bestimmung des Lipidanteils und der Kationenkonzentration in der Liposomensuspension helfen kann. Bei bestimmten Komponenten ist die Partikelgröße ein weiteres Attribut der Aggregation. Größere Partikel aggregieren eher trotz Nettoladung [30]. Neben ionischen Komponenten ist die Temperatur ein weiterer Umweltfaktor. Eine niedrige Temperatur bringt die Liposomen näher aneinander und induziert eine Aggregation. Für die Lagerung wird eine Temperatur knapp über der Übergangstemperatur empfohlen [30, 32]. Eine andere Strategie zur Vermeidung von Aggregation besteht darin, Liposomen vor einer gegenseitigen Interaktion zu schützen, indem sie mit Polyethylenglycol (PEG) beschichtet werden. Dieses hydrophile Molekül kann als Hülle wirken, nicht nur um eine Aggregation zu verhindern, sondern auch um die Auswahl an Oberflächenmodifikationen zu erweitern [33]. Aufbauend auf dieser Idee wurden Verbesserungen zur Optimierung des Schutzes vorgenommen, wie die Zugabe von Insulin und Dextran sowie PEGyliertem Bolaamphiphil [34, 35]. Die Fusion benötigt mehr Anziehungskraft, was im Vergleich zur Aggregation seltener auftritt, da die Hydratationsabstoßungskraft existiert, wenn die elektrostatische Kraft fehlt [31]. Und diese Form der abstoßenden Kraft kann durch Erhöhung des Phosphatidylcholin-Anteils verstärkt werden [30, 31].

Was die kontrollierte Freisetzung anbelangt, kann ein verringertes Verhältnis von ungesättigten Lipidschwänzen, mehr langkettigen Lipiden und Ether-Linkern die Stabilität der Liposomen fördern und die Freisetzung verlangsamen. Das Einfügen von Cholesterin und das Dekorieren mit Molekülen wie PEG können auch Liposomen stabilisieren, die wie später in der Übersicht beschrieben als Hybrid klassifiziert werden können. Diese Modifikationen verringern die Fließfähigkeit und den biologischen Abbau von Liposomen. Oberflächenladung und Partikelgröße sind zwei weitere Überlegungen. Liposomen mit neutraler Ladung und geringerer Größe werden langsamer abgebaut [24, 36]. Der Oktanol/Puffer-Verteilungskoeffizient ist ein Merkmal von Wirkstoffen, das die Verteilung von Arzneimitteln anzeigt, wenn Liposomen in die physiologische Umgebung eintreten, was auch das Freisetzungsmuster bestimmt. Medikamente wie Bupivacain mit hohem Octanol/Puffer-Verteilungskoeffizienten können leicht freigesetzt werden [16, 36].

Komponenten beeinflussen nicht nur die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Liposomen, sondern beeinflussen auch physiologische Eigenschaften, wie die Gewebespezifität. Wenn Liposomen in den Blutkreislauf gelangen, ist die Phagozytose durch Makrophagen der wichtigste Clearance-Weg. Unterschiedliche Erkennungen durch Makrophagen in retikuloendothelialen Systemen (RES) erfolgen jedoch aufgrund unterschiedlicher Opsonisierungsverfahren, von denen Lipidzusammensetzung, Partikelgröße und Oberflächenladung entscheidende Determinanten sind [37, 38]. Beispielsweise wird die primär durch Cholesterin bestimmte Aktivierung des Komplementsystems von Kupffer-Zellen um den Portalbereich in der Leber erkannt, während gesättigte Phospholipide die Erkennung durch Makrophagen in Milz und Knochenmark verstärken [39]. Partikel mit größerem Durchmesser (~ 100 nm) werden bevorzugt von Kupffer-Zellen entfernt [37, 38]. Darüber hinaus werden negativ geladene Liposomen selektiv vom Scavenger-Rezeptor auf der Kupffer-Zelle erkannt, während neutrale Liposomen indolenter sind [38]. Die Phagozytose erfolgt schnell, während der intrazelluläre Prozess langsam von Stunden bis Monaten abläuft, was zu einer verlängerten Retention in RES führt [37, 38]. Diese Beibehaltung kann dabei helfen, auf erneuerbare Energiequellen abzuzielen und gleichzeitig die systemische Verteilung zu behindern. Es wurden mehrere Strategien entwickelt. Die Morphologie der Filamicelle kann die Zugänglichkeit von Bindungsstellen zwischen Liposomen und Rezeptoren einschränken. Weiche Liposomen werden von Makrophagen weniger bevorzugt. Die Stealth-Strategie durch PEGylierung und CD47-Modifikation kann auch Liposomen passivieren [40]. Die Sättigung von Makrophagen (RES-Blockade) durch zusätzliche Liposomen ist eine Alternative, um die Zirkulation von arzneimittelbeladenen Liposomen zu verlängern [41]. Auf aggressivere Weise kann eine vorübergehende Makrophagenverarmung durch Clodronat durchgeführt werden.

Nachdem sie der Clearance durch Makrophagen entkommen sind, zeigen Liposomen eine gute Biokompatibilität und Bioverteilung. Bei Geweben mit hohem Gefäßsystem, starker Blutperfusion und großen Gefäßporen haben Liposomen eine große Tendenz zum Eindringen. Tumorgewebe weisen alle oben genannten Eigenschaften auf. Bei abweichender Gefäßbildung und Lymphdrainage können Liposomen leicht in Tumorgewebe eindringen und länger darin verbleiben, was als verbesserte Permeabilität und Retention (EPR) bezeichnet wird [42, 43]. Darüber hinaus können Liposomen mit größerer Größe und positiver Ladung einen hohen interstitiellen Flüssigkeitsdruck im Zentrum des Tumors überwinden und ihn gründlich durchdringen [42]. Abgesehen von passivem Targeting durch Bluttransport und strukturellen Vorteilen wird aktives Targeting durch Oberflächenmodifikation auch in großem Umfang zur Optimierung der Selektivität verwendet, wie z Transferrinligand und Sphingomyelin für die BHS-Penetration [42, 44, 45].

Multivesikuläres Liposom

Unterschiedliche Packungen von Lipidvesikeln können auch dazu beitragen, die Wirkstofffreisetzung zu verlängern. Normalerweise sind Liposomen konzentrisch, wobei Lipidmembranen multilamellar oder unilamellar gepackt sind (Abb. 4b, c) [16]. Daher führt ein Kollaps der inneren Lipidmembran zu einer Arzneistoffakkumulation und einer schnellen Freisetzung nach einem Bruch der äußeren Schicht [46]. Unter diesen Umständen kann eine verzögerte Freisetzung nicht erreicht werden. Multivesikuläre Liposomen sind nicht konzentrisch, wo die Vesikel von außen eng aneinander gepackt sind (Abb. 4d). Die Doppelemulsion, auch DepoFoam-Technologie genannt, wird bei der Herstellung multivesikulärer Liposomen verwendet (Abb. 4e). Hinsichtlich der multivesikulären Struktur sollte mindestens ein neutrales Lipid (Triglycerid) und ein amphipathisches Lipid (Phospholipid) gewählt werden. Der prozentuale Anteil an Triglyceriden hängt innerhalb eines bestimmten Bereichs mit der Wirksamkeit der Wirkstoffbeladung zusammen [46, 47]. Es erreicht eine längere Freisetzung durch allmählichen Abbau der äußersten Vesikel. Die multivesikuläre Struktur bleibt während der Neuordnung der inneren Vesikel erhalten, die durch äußere Vesikel von der äußeren Umgebung isoliert wird, um eine Freisetzung von Bursts zu vermeiden [46, 48]. Multivesikuläre Liposomen zeigen eine große Dominanz in der Freisetzungsdauer, die das Medikament über mehrere Tage bis Wochen durch nicht-vaskuläre Verabreichung freisetzen kann, im Vergleich zu Stunden bis Tagen durch uni- und multilamellare Liposomen auf intravaskulärem Weg [46, 49].

Zusätzlicher Vorteil

Im Vergleich zu anderen verkapselnden Trägern können Liposomen zusätzliche Vorteile bei der Abgabe von LAs aufweisen. Wie allen bekannt ist, hat die Lipidemulsionstherapie ihre Wirksamkeit im Umgang mit der systemischen Toxizität von LAs gezeigt und wurde in die Reanimationsleitlinie der LA-Toxizität aufgenommen [50]. Zu den möglichen Mechanismen gehört die Freisetzung von LAs aus Na_v Kanäle in Myokardzellen, Aufteilung und Umverteilung von LAs zu Speicher- (Fettsäure), Entgiftungs- (Leber) und Ausscheidungsorganen (Niere), Bereitstellung zusätzlicher Energie und Erhöhung der Ca-Kanäle zur Stärkung des Herzzeitvolumens [51, 52]. Obwohl angenommen wird, dass Liposomen Bupivacain durch Erosion und Abbau freisetzen, findet gleichzeitig eine Diffusion durch die Lipidmembran statt, die die Integrität der Liposomen aufrechterhalten kann [16, 53, 54]. Es gibt Forschungsergebnisse, dass ein großer Teil der Liposomen ihre multivesikuläre Struktur behalten kann, selbst nachdem das Arzneimittel fast vollständig in vitro freigesetzt wurde, was darauf hindeutet, dass die Diffusion dominieren könnte [46, 55]. Darüber hinaus kann die ultraschallinduzierte Porenbildung dazu beitragen, dass Größe und Struktur der Liposomen unverändert bleiben [56]. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Bupivacain möglicherweise eine verminderte Toxizität in Form von Liposomen mit dem Schutz von Lipiden zeigt. Weitere Forschungen und Konstruktionsfertigung sind erforderlich, um diesen Vorteil zu bestätigen und zu maximieren.

Liposomen wurden aufgrund ihrer guten Biokompatibilität und Lipophilie bei der gehirngesteuerten Wirkstoffabgabe verwendet [57, 58]. Es gibt mehrere Mechanismen, die die Penetration durch BBB vermitteln. Die Transzytose, die durch Rezeptoren oder Absorption vermittelt wird, ist der Hauptweg für die Überquerung der BHS [45]. Die Absorption wird weitgehend durch die elektrostatische Anziehung zwischen Liposomen und negativ geladener Zellmembran bestimmt [45]. Wenn Liposomen klein genug sind, wie beispielsweise unilamellare Liposomen, die lipophile Arzneimittel umfassen, kann eine passive Diffusion auftreten. Modifikationen sollen auch die Liganden-Rezeptor-Bindung stärken, um die gehirngesteuerte Wirkstoffabgabe zu erleichtern [57]. Daher können umgekehrte Designs wie negative Nettoladung und das Fehlen von BBB-spezifischem Liganden dazu beitragen, das Eindringen in das Gehirn zu verhindern und die Sicherheit zu erhöhen.

EXPAREL – Erstes liposomales LA genehmigt

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, USA) ist das einzige liposomale LA mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, das von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen ist. Die Liposomensuspension wird durch die DepoFoam-Technologie mit Tricaprylin hergestellt, das zu neutralen Lipiden gehört, und amphipathischen Lipiden, einschließlich 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-(1-glycerol), 1,2-Dierucoylphosphatidylcholin und Cholesterin [47, 49]. Es ist in begrenzten klinischen Situationen gesetzlich erlaubt, einschließlich Wundinfiltration, die 2011 zugelassen wurde, und interskalenärem Plexus brachialis im Jahr 2018. Es kann eine verlängerte Freisetzung und eine analgetische Wirksamkeit von bis zu 72 Stunden erreichen [5].

Im Vergleich zu herkömmlichen Analgetika, wie z. B. freie LA-Injektion, Schmerzpumpe, Epiduralanalgesie und patientenkontrollierte Analgesie (PCA), hat EAPAREL seine nicht unterlegene analgetische Wirksamkeit bei Anwendung durch Wundinfiltration unter Beweis gestellt. Neben den Indikationen auf dem Etikett hat EXPAREL auch eine vielversprechende Rolle bei anderen Analgetika gezeigt, wie z. Es gibt jedoch Untersuchungen, die negative Ergebnisse zur analgetischen Wirksamkeit von EXPAREL in Bezug auf die Wundinfiltration zeigen. Diese Untersuchungen unterscheiden sich bei Operationen mit unterschiedlicher Schmerzintensität, auch in den Zeitpunkten der Schmerzbeurteilung, die relativ früher liegen, wie beispielsweise 12 h. Orthopädische Operationen führen beim Patienten in der Regel zu starken Schmerzen, daher kann eine einzelne Wundinfiltration mit EXPAREL zur Schmerzkontrolle nicht ausreichen. Im Vergleich zu reinem Bupivacain setzt EXPAREL möglicherweise zu Beginn nicht ausreichend Bupivacain frei und kann nicht gleichzeitig mit freien LAs verabreicht werden, um eine bessere Analgesie zu erreichen (Tabelle 3). Daher kann die analgetische Wirkung von EXPAREL von der Art des chirurgischen Eingriffs, der Schmerzintensität und dem erwarteten schmerzstillenden Einsetzen abhängen.

Trotz Kontroversen in der Analgesie ist der Verabreichungsweg von EXPAREL einfacher und sicherer als die Kathetereinführung, Nervenblockade und Epiduralanalgesie [62, 75, 76]. In Tiermodellen induziert EXPAREL keine Neurotoxizität (Verringerung der neuronalen Konzentration oder Demyelinisierung) nach peri/intraneuraler oder subarachnoidaler Injektion [77,78,79]. Aber die durch EXPAREL induzierte regionale Entzündung um die Injektionsstelle herum ist im Vergleich zu konventionellem Bupivacain-HCl höher, aber ähnlich wie bei Kochsalzlösung [78]. Insgesamt zeigt EXPAREL eine ähnliche Toxizität mit freiem Bupivacain [80,81,82,83]. Die medizinischen Kosten mit EXPAREL sinken im Vergleich zur Epiduralanalgesie [63, 84] und der kontinuierlichen Pumpe [60] weiter, aber die Kosten sind höher als die reine LA-Injektion [85,86,87,88]. Daher erfordert die Verwendung von EXPAREL umfassende Überlegungen, einschließlich der unterschiedlichen Anforderungen an Analgetika, die bei verschiedenen Operationen erwartet werden, und der Kosteneffizienz.

Achtung

EXPAREL hat aufgrund der Fließfähigkeit und Neuanordnung der Lipidschichten eine offensichtliche Anwendungsbeschränkung. Eine schnelle Freisetzung von Bupivacain mit zusätzlicher Verwendung von freien LAs, insbesondere innerhalb von 20 Minuten, erfolgt aufgrund des Ersatzes von Bupivacain in Liposomen [89]. Unter diesen Umständen wird die Inzidenz systemischer Lokalanästhesie-Toxizität (LAST) dramatisch zunehmen. Lidocain zeigt insbesondere eine stärkere Affinität zu DepoFoam und führt bei gleichzeitiger Anwendung mit EXPAREL innerhalb von 20 Minuten zu einer stärkeren systemischen Exposition von Lidocain und Bupivacain. Das Risiko einer Burst-Freisetzung ist jedoch nicht nur auf den Ersatz zurückzuführen, sondern auch auf die vaskulären Wirkungen der verwendeten LAs und Vasokonstriktoren sowie auf Verdünnungs-/Mischwirkungen. Daher gewährleistet eine Zeit über 20 Minuten ein sicheres Niveau sowohl von EXPAREL als auch von freien LAs [90]. Bei Bupivacain HCl ist eine Mischung mit EXPAREL in einem Verhältnis von weniger als 1:2 zulässig, um eine sichere und anhaltende Freisetzung zu gewährleisten [5, 49]. Da es sich bei der Analgesie um eine multidisziplinäre Zusammenarbeit handelt, sollte der Verabreichung von EXPAREL besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Darüber hinaus haben alle liposomalen Produkte ein Lagerproblem, das als instabil „im Regal“ beschrieben wird. Lipide werden bei längerer Lagerung zu schädlichen Metaboliten abgebaut. Überschüssige Lysolipide und andere Lipidreste binden an rote Blutkörperchen, was zu einer tödlichen Hämolyse führt. Eine Beschichtung mit Chitosan oder Alginat kann dieses Problem überwinden, indem das Liposom stabilisiert und die Konservierung auf bis zu 2 Jahre verlängert wird [24, 36].

Weitere Inspirationen

Auch an anderen Punkten werden Anstrengungen unternommen, um die analgetische Wirksamkeit von liposomalem Bupivacain zu verbessern. Christopher Weldonet al. erhöhte Zell-Liposomen-Bupivacain-Interaktion durch Verringern der bestimmten Größe auf das Zehnfache, wodurch seine regionale Retention verlängert wurde, was eine längere Anästhesie und eine ähnliche Sicherheitsqualität im Vergleich zu normalem liposomalem Bupivacain im Bier-Block erreichte [91]. Changyou Zhan und seine Kollegen kombinierten Goldnanostäbchen und Liposomen, um eine photogetriggerte Anästhesie zu erreichen. Dieses photoreaktive System minimiert die erforderliche Einzeldosis von Nahinfrarotlicht und bietet zufriedenstellende Sicherheit. Noch wichtiger ist, dass eine bedarfsgesteuerte und wiederholte Regionalanästhesie erreicht wird, wodurch die Schmerzbehandlung individueller und präziser wird [92]. Alternativ kann die Stärkung der Interaktion von LAs und Lipiden mit dem Nachweis, dass LAs eine unterschiedliche Affinität zu verschiedenen Lipiden aufweisen [93], und die Einkapselung von Liposomen mit Alginat, um die entzündungshemmende Reaktion mesenchymaler Stromazellen zu verstärken [94], die kontrollierte Freisetzung weiter verbessern und unterschiedliche klinische Anforderungen.

Polymere Formulierung von Extended-Release-LAs

Grundkenntnisse zu polymerem DDS

Polymere sind Makromoleküle, die aus Tausenden von sich wiederholenden Einheiten (Monomeren) bestehen. Im Gegensatz zu Liposomen, bei denen die Van-der-Waals-Kraft und Wasserstoffbrückenbindungen eine wichtige Rolle spielen, werden Polymere durch kovalente Bindungen gebildet, die eine bessere Stabilität nicht nur im Regal, sondern auch bei gleichzeitiger Verabreichung mit freien LAs bieten. Eine große Gruppe biokompatibler und biologisch abbaubarer Polymere wurde bei der Herstellung von nicht nur natürlichen, sondern auch synthetischen Materialien mit verlängerter Freisetzung verwendet. Unter Berücksichtigung unterschiedlicher chemischer Eigenschaften von Amid- und Ester-LAs können korrespondierende Beladungsmethoden verwendet werden, um die Beladungseffizienz (elektrostatische Wechselwirkung, kovalente Konjugation und Verkapselung) zu optimieren [8]. Darüber hinaus erweitern flexible Morphologien wie Nanopartikel, Nanokapseln, Nanogel, Nanofilm und Nanofaser die Anwendung von polymerem DDS in der Praxis, wenn Injektionen, Verbände oder Folien erforderlich sind [7, 8]. Darüber hinaus ermöglichen strukturelle Modifikationen ein einstellbares Freisetzungsprofil von polymerem DDS, z. B. Tage bei perioperativen Schmerzen, Wochen bei chronischen Schmerzen und die gleichzeitige Abgabe mit einem zweiten Medikament, um die Wirksamkeit von LAs zu verbessern [7].

Zu den am häufigsten verwendeten synthetischen Polymeren gehören Polyester. Diese Kategorie umfasst Poly (L-Lactid), Poly (Glykolsäure), Poly (Milchsäure-Co-Glykolsäure) und Poly (E-Caprolacton) [95]. Metaboliten sind in der Regel kleine Moleküle wie Kohlendioxid und Wasser, die sicher recycelt oder ausgeschieden werden können [96]. Auf der anderen Seite haben sich die Produktionstechniken von traditionellen Techniken wie Doppel-/Einzelemulsion, Fällung und Sprühtrocknung stark zu mikrofluidischer Plattform, Extrusion und Partikelreplikation in nicht benetzender Vorlage (PRINT) entwickelt (Abb. 5a–g). Neue Techniken wie das Elektrospinnen werden ebenfalls entwickelt, um Flexibilität bei der Formulierung und Abgabe zu ermöglichen (Abb. 5h) [95, 96].

Klassische Techniken der Polymersomen. a Einzelemulsion. b Doppelemulsion. c Nanopräzipitation. d Sprühtrocknen. e Mikrofluidik. f Extrusionsemulgierung. g Partikelreplikation in nicht benetzender Vorlage (PRINT). h Elektrospinnen

Es gibt eine weitere Produktionsmethode, die Selbstorganisation, die bei der Wirkstoffabgabe noch nicht weit verbreitet ist, aber den zukünftigen Weg von DDS aufklären könnte. Die Selbstorganisation unterscheidet sich von anderen Herstellungsverfahren durch den spontanen Zusammenbau zu Micellen von amphiphilen Polymer-Wirkstoff-Copolymeren in wässriger Umgebung. Daher weist es Einfachheit, hohe Effizienz und gute Wasserdispergierbarkeit auf [97, 98]. Copolymere können durch eine Vielzahl von Reaktionen gebildet werden, wie Eintopf-Mehrkomponentenreaktion (Mannish-Reaktion zwischen sekundärem Amid und aktiver Wasserstoffverbindung, die durch Formaldehyd verknüpft sind) [97, 99], supramolekulare Reaktion (Wirt-Gast-Wechselwirkung, wie Cyclodextrin und Adamantin) [100, 101], Veresterung und Ringöffnungsreaktion [102, 103, 104], Thiol-In-Klick-Reaktion [105] und Nachmodifizierung von Copolymeren [106]. Obwohl diese Technik in letzter Zeit hauptsächlich bei fluoreszierenden Polymerpartikeln verwendet wird, um vor Fluoreszenzlöschung zu schützen und eine aggregationsinduzierte Emission zu erreichen, machen es verschiedene Reaktionen und Wechselwirkungen möglich, dass verschiedene hydrophobe Wirkstoffe reaktionsfähige Polymere (insbesondere organische Polymere) finden, um sich selbst zu organisieren Mizellen [107, 108]. Beispielsweise kann sekundäres Amid in Amid-LAs als aktive Einheit verwendet werden, die mit Polymeren durch Mannish-Reaktion reagiert. Alternativ können Medikamente in Copolymere absorbiert werden, um eine gleichzeitige Bildgebung und Behandlung zu erreichen [101]. Da hydrophobe Wirkstoffe im Kern von Micellen eingekapselt sind, kann sie eine geeignete innere Umgebung für die Wirkstoffwirksamkeit bereitstellen, wie beispielsweise eine alkalische Umgebung für LAs. Unterdessen kann ein starkes Zellaufnahmeverhalten Medikamente verstärken, die auf intrazelluläre Domänen wie LAs abzielen [97, 100, 105]. Darüber hinaus sind Reaktionen in der Regel katalysatorfrei/einfach (wie Mikrowelle und Ultraschall) [109, 110], lösemittelsparend, unter experimentellen Bedingungen mild und zeitsparend, was eine Massenproduktion in der Zukunft ermöglicht [97, 105 ].

Polymeres DDS setzt Wirkstoffe auf mehreren Wegen frei. Wenn am Anfang Wasser in Polymere eindringt, erzeugt Konvektion eine osmotische Kraft, die Medikamente herauspumpt. Die Diffusion durch in wässriger Umgebung gebildete Poren ist jedoch der Hauptweg. Es hilft hydrophilen Medikamenten, wie ionisierten LAs, auszutreten. Im Gegensatz dazu können hydrophobe Medikamente direkt hindurch diffundieren. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

Schlussfolgerungen

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Not applicable.

Abkürzungen

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR:

Enhanced permeability and retention

FDA:

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG:

Polyethylenglykol

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF:

Vascular endothelial growth factor