In silico Design von Biotherapeutika der nächsten Generation

Biotherapeutika sind in den letzten zwei Jahrzehnten in der pharmazeutischen F&E-Szene explodiert. Tatsächlich waren einige der erfolgreichsten Behandlungen in dieser Zeit Biologika, die die Patientenergebnisse bei zuvor hartnäckigen Krankheiten erheblich verbesserten. Dies liegt an ihrer Spezifität:Antikörper und antikörperähnliche Einheiten ermöglichen es Forschern, mit beispielloser Präzision auf einzelne Zellen zu zielen. Da Proteine ​​die Grundlage dieser Entitäten bilden, nutzen die Teams außerdem ihre modularen Strukturen, um mehrere Epitope anzugreifen und ihre Wirksamkeit bei größeren Patientenpopulationen zu verbessern.

Aufgrund dieses Potenzials verlagern Unternehmen zunehmend ihre Pipelines, um sich auf neuartige Biotherapeutika zu konzentrieren. Neue Technologien wie CAR-T-Therapien und CRISPR-Cas9-Gen-Editing bieten noch mehr Aussichten. Doch mit der Zahl der Modalitäten wächst auch die Komplexität für F&E. Um diese Chance wahr werden zu lassen, müssen Unternehmen die Tür zum modernen in silico öffnen Technologien.

Neuartige Antikörper-Biotherapeutika

Antikörpertherapeutika haben sich als Aushängeschild der Vielfalt in den heutigen F&E-Pipelines entwickelt. Ursprünglich auf menschlichem Immunglobulin (Ig) G basierend, haben Modifikationen dieser „grundlegenden“ Formel zu Projekten geführt, die Bispezies, Trispezifika, DARPins, Diabodies, Triabodies und sogar auf Kamelen und Haien basierende Ig-Proteine ​​untersuchen.

Jeder Typ bietet seine eigenen Vor- und Nachteile, aber die Entwicklung und Optimierung dieser Modalitäten bleibt eine große Herausforderung. Um erfolgreich zu sein, müssen die Kandidaten in klinischen Konzentrationen für ein (oder mehrere) Targets spezifisch sein, keine Immunantwort auslösen und angemessene physikalisch-chemische Eigenschaften (d. h. Löslichkeit oder Viskosität) besitzen. Dies bleibt sogar eine Herausforderung für die Entwicklung „traditioneller“ monoklonaler Antikörper. Daher kann die Entwicklung eines Verständnisses der Protein-Target-Interaktionen und die Identifizierung potenzieller Formulierungsprobleme frühzeitig im F&E-Prozess die Ergebnisse erheblich verbessern.

Zu diesem Zweck wenden sich Forscher zunehmend in silico zu Techniken zur Charakterisierung und Verbesserung der Kandidatenleistung. Berechnungen von ΔΔG können beispielsweise die Auswirkungen von Mutationen beurteilen und helfen, die Proteinbindung zu verbessern. Ebenso können Methoden wie das räumliche Ladungsmapping gefährdete Regionen für die Proteinaggregation identifizieren. Diese und weitere Methoden können die Forschung und Entwicklung leiten und teure physikalische Experimente auf Projekte mit größerer Erfolgswahrscheinlichkeit konzentrieren.

CAR-T-Therapien:Ganzzellbiotherapeutika

CAR-T-Zellen sind als neues Studiengebiet zur Behandlung von Krebs vielversprechend. Diese Biotherapeutika nutzen die natürliche Immunantwort des Körpers auf Angriffe mit äußerster Präzision. In diesem Fall entwickeln die Forscher benutzerdefinierte chimäre Antigenrezeptoren (CARs) – insbesondere den Teil des Rezeptors, der an das Antigen bindet, das als Single Chain Variable Fragment (scFv) bezeichnet wird –, um T-Zellen zu helfen, erkrankte Zellen basierend auf spezifischen Zielen zu identifizieren und abzutöten. wie CD19. Während der Behandlung werden dem Patienten T-Zellen entnommen, genetisch modifiziert, um CARs für die Krankheit zu produzieren, und dem Patienten wieder reinfundiert.

Bis heute hat die FDA die CAR-T-Therapie für bestimmte Arten von Lymphomen und anderen verwandten Blutkrebsarten zugelassen. Die Ausweitung des Anwendungsbereichs auf andere Krankheitsgebiete bleibt jedoch eine nicht triviale Herausforderung. Jedes scFv muss genau auf jedes Antigen zugeschnitten sein; andernfalls könnte die Behandlung unbeabsichtigt auf gesundes Gewebe abzielen.

Wieder in silico Techniken können Forschern helfen, die Nuancen der intermolekularen Wechselwirkungen zwischen ihrem scFv-Kandidaten und seinem Zielmolekül zu verstehen. Forscher können diese Proteine ​​aneinander andocken, um ihren Bindungsmechanismus besser zu verstehen und ihre Leistung zu optimieren. Dies, gepaart mit strukturellen Kenntnissen über neue Antigene, kann den Anwendungsbereich von CAR-T-Therapien erheblich erweitern. Es kann die Tür zu neuen Ansätzen zur Behandlung so unterschiedlicher Krankheiten wie HIV und Pilzinfektionen wie Aspergillose öffnen.

Entwicklung von Biotherapeutika

Der Life Science Modeling &Simulation Track auf der virtuellen BIOVIA Conference 2020 befasst sich mit den neuesten Erkenntnissen im Design von Small- und Large-Molecule-Therapeutika. Dieser Blog fasst Teile einer Präsentation von Dr. Anne Goupil-Lamy zusammen, die aktuelle Beispiele in der Literatur behandelt hat, die zeigen, wie BIOVIA Discovery Studio die Entwicklung neuartiger Antikörpermodalitäten, CAR-T-Therapien, CRISPR-Cas9-Bearbeitung und mehr unterstützt.

Gespräche können bis zum 16. Oktober bei Bedarf gestreamt werden

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