Schlaftablette

Hintergrund

Eine Schlaftablette, auch Schlafmittel genannt, ist ein Medikament, das einer Person hilft, einzuschlafen oder durchzuschlafen. Störungen wie Schlaflosigkeit (Schlaflosigkeit) sind weit verbreitet, und seit der Antike werden schlaffördernde Medikamente eingesetzt. In den Vereinigten Staaten werden zwei verschiedene Kategorien von Schlaftabletten verkauft:verschreibungspflichtige und rezeptfreie Medikamente. Die meisten verschreibungspflichtigen Schlaftabletten enthalten als Wirkstoff ein Medikament, das als Benzodiazepin (ein Mittel zur Beruhigung des zentralen Nervensystems) bekannt ist. Benzodiazepine umfassen Chlordiazepoxid (Librium) und Diazepam (Valium). Apotheker entwickelten in den 1990er Jahren Hypnotika ohne Benzodiazepin, wie Zopiclon und Zaleplon (Sonata). Freiverkäufliche Schlafmittel, die ohne Rezept erhältlich sind, enthalten Antihistaminika. Sowohl verschreibungspflichtige als auch rezeptfreie Schlafmittel können Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit am nächsten Tag verursachen, und eine Überdosierung kann gefährlich sein. Die Herstellung von Schlaftabletten unterliegt strengen Vorschriften und wird von der Food and Drug Administration (FDA) überwacht.

Verlauf

Schlaftränke waren einige der frühesten Medikamente, die entdeckt wurden, und Schlafmittel gehören auch heute noch zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten. Die alten Griechen und Ägypter verwendeten den Extrakt des Schlafmohns, um den Schlaf zu induzieren. Der griechische Schlafgott Hypnos wurde normalerweise mit einer Mohnblume dargestellt. Der Saft des Mohns enthält als Opiate bekannte Chemikalien, aus denen Morphin und Heroin destilliert werden. Die alten Griechen und Römer kannten mehrere andere pflanzliche Schlafmittel. Die Rinde der Alraune oder Mandragora wurde als Schlafmittel verwendet, ebenso wie die Samen eines Krauts namens Bilsenkraut. Der Salatsaft wurde auch verwendet, um den Schlaf zu induzieren. Bereits 300 v. Chr. , griechische Ärzte waren dafür bekannt, Zubereitungen dieser verschiedenen Pflanzenderivate zu verschreiben. Ähnliche Rezepte waren offenbar auch in der gesamten arabischen Welt bekannt. Apotheker des Mittelalters in Europa führten "spongia somnifera", einen in Wein und verschiedenen Kräutern getränkten Schwamm. Andere Mischungen waren in England im Mittelalter und in der Renaissance als "schläfriger Sirup" bekannt. Bis zum 19. Jahrhundert gab es nur pflanzliche Schlafmittel. Der Chemiker Frederick Setumer synthetisierte 1805 Opium, und weitere Fortschritte bei Schlafmitteln folgten Mitte des Jahrhunderts.

Zwei Medikamente, die im 19. Jahrhundert verwendet wurden, um den Schlaf zu induzieren, waren Bromide und Chloralhydrat. Chloralhydrat wurde 1832 von dem deutschen Chemiker Justus von Liebig synthetisiert. Chloralhydrat ist ein Mittel zur Beruhigung des zentralen Nervensystems, das sehr schnell wirkt. Chloralhydrat allein könnte eine Person in etwa einer halben Stunde in den Tiefschlaf versetzen. Chloralhydrat wirkt in Kombination mit Alkohol viel schneller. In Whisky geschlüpft, waren es die „Knockout-Drops“ der Unterwelt, auch „Mickey Finn“ genannt. Die Klasse der Schlafmittel namens Bromide wurde 1857 von dem englischen Chemiker Sir Charles Locock erfunden. Es gibt mehrere Bromidsalze, darunter Natriumbromid, Kaliumbromid und Ammoniumbromid, die alle als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems wirken. Locock verwendete Bromide zuerst als Antikonvulsivum zur Behandlung von Epileptika. Ein deutscher Arzt, Otto Behrend, entdeckte 1864, dass Kaliumbromid ein nützliches Beruhigungsmittel ist. Die verschiedenen Bromide wurden im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert als Schlafmittel populär.

Die beliebtesten Schlaftabletten des frühen 20. Jahrhunderts waren die Barbiturate. Die Barbiturate umfassen eine riesige Medikamentenklasse mit mindestens 25.000 bekannten Verbindungen. Von diesen Verbindungen wurden oder werden etwa 50 als verschreibungspflichtige Medikamente vermarktet. Der Urahn der Barbiturate wurde tatsächlich Mitte des 19. Jahrhunderts entdeckt. Dem preußischen Chemiker Adolf von Baeyer wird die Erfindung und Benennung der Barbitursäure im Jahr 1863 oder 1864 zugeschrieben. Er schuf die Säure aus einer Verbindung von Malonsäure und Harnstoff. Am Tag seiner Entdeckung soll Baeyer zum Feiern in ein nahegelegenes Wirtshaus gegangen sein. Einige Quellen sagen, dass es an diesem Tag zufällig das Fest der Hl. Barbara war; andere sagen, die Bardame hieß Barbara. Auf jeden Fall nannte er die Verbindung Barbitursäure. An sich war Barbitursäure nutzlos. 1903 stellte ein Schüler Baeyers zusammen mit einem anderen deutschen Chemiker eine neue Verbindung aus Barbitursäure und einem Diethylderivat her. Die neue Chemikalie, die den Handelsnamen Veronal erhielt, war ein ausgezeichnetes Beruhigungsmittel und Schlafmittel. Andere Forscher fanden weitere Barbitursäure-Derivate. Am häufigsten wurde Phenobarbital verwendet. Viele europäische und amerikanische Pharmaunternehmen haben in den 1920er und 1930er Jahren neue Barbiturate entwickelt. Die Eli Lilly Company produzierte das weit verbreitete Amytal und Seconal, und Abbott Laboratories erfand Pentothal.

Obwohl die Barbiturate wirksame Schlafmittel waren, erwiesen sie sich auch als gefährlich. Barbiturate machen süchtig, können eine Vielzahl von unangenehmen Nebenwirkungen haben und ihre Wirksamkeit wird bei Einnahme mit Alkohol stark erhöht. Barbiturat-Schlaftabletten, die zusammen mit Alkohol eingenommen werden, können schnell zum Tod führen, sei es durch versehentliche Überdosierung oder geplanten Selbstmord. Wissenschaftler entwickelten in den 1970er Jahren sicherere Schlaftabletten, die Benzodiazepine. Frühe Benzodiazepin-Medikamente teilten Probleme mit Barbituraten. Sie machten süchtig und hatten Nebenwirkungen wie Gedächtnisstörungen. Verbesserte Benzodiazepine wurden in den späten 1970er und frühen 1980er Jahren entwickelt. In den 1990er Jahren wurden Nicht-Benzodiazepine-Medikamente entwickelt, die den Körper viel schneller verlassen als die älteren Medikamente.

Die Barbiturate und Benzodiazepine sind Bestandteile von verschreibungspflichtigen Medikamenten, die von einem Arzt verabreicht werden. Bis in die 1970er Jahre wurden die Inhaltsstoffe von rezeptfreien Schlafmitteln in den Vereinigten Staaten nicht streng reguliert. Die FDA begann in den frühen 1970er Jahren mit der Überprüfung rezeptfreier Medikamente und hatte 1978 einen Wirkstoff für ein rezeptfreies Schlafmittel zugelassen. Dies war das Antihistaminikum Doxylaminsuccinat. 1982 genehmigte die FDA zwei weitere Antihistaminika für nicht verschreibungspflichtige Hypnotika. Dies sind Diphenhydramin HICI und Diphenhydramincitrat. Diese drei Medikamente sind die einzigen Wirkstoffe, die in den USA für nicht verschreibungspflichtige Schlafmittel zugelassen sind. Obwohl es möglich ist, diese Medikamente zu überdosieren, sind sie bei weitem nicht so stark wie verschreibungspflichtige Schlafmittel und können in den meisten Fällen sicher verwendet werden, wenn die Anweisungen befolgt werden.

Rohstoffe

Eine in den Vereinigten Staaten verkaufte rezeptfreie Schlaftablette darf nur einen von drei zugelassenen hypnotischen Wirkstoffen enthalten. Dies sind, wie oben erwähnt, die Antihistaminika Diphenhydramin HICI, Diphenhydramincitrat oder Docylaminsuccinat. Einige rezeptfreie Schlafmittel enthalten auch andere Wirkstoffe für andere Erkrankungen, wie zum Beispiel ein Analgetikum zur Schmerzlinderung. Darüber hinaus enthalten Schlafmittel inaktive Inhaltsstoffe, die verwendet werden, um die Tablette zu binden, zu überziehen, zu aromatisieren, zu färben und ihr die richtige Konsistenz zu verleihen. Einige übliche Zutaten sind Zucker, Stärke, Magnesiumstearat, verschiedene künstliche Farbstoffe, mikrokristalline Cellulose und Wachs. Obwohl Schlaftabletten unter verschiedenen Markennamen verkauft werden, sind viele Marken praktisch identisch. Die Zahl der Rezepturen, die in den Vereinigten Staaten zur Herstellung von Schlaftabletten verwendet werden, ist eigentlich recht gering.

Design

Bei rezeptfreien Schlafmitteln ist das Design kein besonders wichtiges Element im Herstellungsprozess. Schlaftabletten werden in einer kontrollierten und regulierten Umgebung mit einer begrenzten Anzahl zugelassener Inhaltsstoffe hergestellt. Chemieingenieure entwickeln eine Rezeptur, die den Bedürfnissen des Arzneimittelherstellers entspricht, und stellen beispielsweise eine Tablette mit einer bestimmten Farbe und Form her. Die Designer der Tablette müssen auch berücksichtigen, wie stabil das Medikament über die angegebene Haltbarkeitsdauer ist und wie schnell es sich im Körper auflöst oder abbaut. Hersteller würden auch eine neue Formel testen Die Zutaten werden gemischt und getrocknet. um zu sehen, wie es in der Tablettiermaschine funktioniert. Um ein Tablet zu erhalten, das einfach produziert werden kann, kann eine Umgestaltung erforderlich sein.

Der Herstellungsprozess
Prozess

1. Zuerst führen die Arbeiter das sogenannte "Wiegen" durch, bei dem die aktiven und inaktiven Bestandteile für die Schlafmittelformel abgemessen werden. Ein großer Hersteller kann eine Charge von Tonnen Tabletten herstellen, während ein kleinerer Hersteller nur mehrere Pfund gleichzeitig herstellen kann. In jedem Fall befolgen die Arbeiter die Standardarbeitsanweisungen beim Abmessen der angegebenen Mengen jeder Zutat. Arbeiter müssen zu zweit arbeiten, so dass ein Arbeiter messen kann und der zweite überprüft, ob sein Partner die richtige Menge abgemessen hat.
2. Nachdem alle Zutaten richtig abgemessen wurden, werden sie gemischt. Je nach Hersteller und Chargengröße können verschiedene mechanische Vorrichtungen zum Mischen der Zutaten verwendet werden. Auch kann das Mischen stufenweise erfolgen. Arbeiter können alle Zutaten auf einmal in den Mixer geben oder Gruppen von Zutaten können separat zubereitet werden. Anschließend geben die Arbeiter eine abgemessene Menge Wasser in den Mixer, um die Zutaten zu befeuchten, wiederum genau nach dem schriftlichen Verfahren und gegenseitiger Kontrolle. Das angefeuchtete Pulver wird zu einer dicken Paste mit der Konsistenz von feuchtem Sand. Arbeiter geben die Paste in einen Trichter mit rotierenden Hämmern, die die Paste zerkleinern. Dieser Vorgang wird als Feuchtgranulation bezeichnet.
3. Die Paste verlässt die Feuchtgranulatormaschine auf Schalen und bildet eine etwa 2,5 cm dicke Schicht. Als nächstes werden die Schalen einem Trockenofen zugeführt. Die Größe des Ofens hängt vom Hersteller ab. Es kann ein kleiner schrankähnlicher Apparat sein oder etwas viel Größeres. Die Paste trocknet im Ofen mehrere Minuten bis zu einer halben Stunde, abhängig von der jeweiligen Rezeptur, der verwendeten Wärmeart und dem Herstellungsprotokoll. Nach dem Trocknen liegt das Material in Stücken von der Größe eines Centes und von ziegelähnlicher Härte vor. Das Granulat, aus dem das Material besteht, ist grob und ungleichmäßig. Im nächsten Schritt wird das Material durch weitere Körnung in gleichmäßige Körnchen zerlegt.
4. Als nächstes wird die ausgehärtete Paste zu einem anderen Granulator oder einer Mühle transportiert, die die Paste in kleine Partikel zerkleinert. Verschiedene Maschinenausführungen können diese Funktion ausführen. Ein übliches Design verwendet ein Sieb oder Sieb mit Löchern der gewünschten Größe des fertigen Granulats. Ein mechanischer Arm, der sich über eine Reihe von Sieben bewegt, zwingt die ausgehärtete Paste, immer kleinere Partikel zu bilden. Nach dem Durchlaufen des letzten Siebs haben die Partikel die richtige Größe für die Komprimierung in der Tablettiermaschine. Die Paste wird gemahlen und zu Tabletten geformt.
5. In diesem Stadium wurde das Material für die Schlafhilfe in feine Granulate von einheitlicher Größe umgewandelt. Arbeiter geben das Pulver in Trichter über einer Tablettiermaschine. Diese Maschine hat ein rotierendes Tablett mit hohlen Matrizen in Form einer halben fertigen Tablette. Das Pulver fällt aus dem Trichter in die Hohldüsen. Dann senkt sich ein Arm, der eine umgekehrte Matrize der gleichen Form hält, nach unten und übt mehrere Tonnen Druck auf das Pulver aus. Dadurch wird das Pulver in Tablettenform komprimiert. Abhängig von der Größe der Tablettiermaschine können Tausende von Tabletten pro Minute hergestellt werden. Die Tabletten fallen auf ein Band, das sie in eine sterile Verpackung zählt. Die Pakete sind versiegelt und versandfertig.

Qualitätskontrolle

Die Qualitätskontrolle erfolgt bei jedem Schritt des Herstellungsprozesses von Schlafmitteln. Alle Rohstoffe, sowohl die inaktiven als auch die aktiven, müssen bei ihrer Ankunft in der Fabrik getestet werden, um sicherzustellen, dass jeder genau das ist, was er sein soll. Die Arbeiter befolgen ausdrückliche Anweisungen bei der Durchführung jedes Schritts des Messens, Mischens, Granulierens usw., arbeiten immer zu zweit und überprüfen, ob das Verfahren richtig durchgeführt wird. Ein Qualitätsprüfer verfolgt auch den Herstellungsprozess, der die getesteten Zutaten formell "freigibt", damit sie gemischt werden können, die Mischung testet und freigibt und auch das Endprodukt freigibt, wenn es genau so ist, wie es sein soll. Ein Teil jeder Charge muss beiseite genommen und einer Prüfung unterzogen werden, bevor die Charge freigegeben wird. Chemische Tests können die Feststellung der korrekten medizinischen Stärke der Tablette sowie physikalische Tests auf die richtige Textur, die richtige Zerfallsgeschwindigkeit und die Stabilität des Produkts während der Haltbarkeit umfassen. Qualitätskontrollinspektoren führen vollständige schriftliche Aufzeichnungen. Jeder Charge ist eine Chargennummer zugeordnet, die auf der Verpackung aufgedruckt ist. Wenn es später Probleme mit den Tabletten gibt, kann der Hersteller nachvollziehen, wann und wo die Charge hergestellt wurde.

Auch die Herstellung von Schlaftabletten wird von der FDA reguliert. Arzneimittelhersteller müssen die Richtlinien einer FDA-Monographie über nächtliche Schlafmittel befolgen. Die Monographie beschreibt, welche Inhaltsstoffe in der Arzneimittelformel akzeptabel sind und wie die Packung gekennzeichnet werden kann. Schlafmittelpakete erläutern die Anwendungsgebiete und müssen sich an die FDA-zugelassene Formulierung halten. Die FDA legt auch die Warnhinweise und die Dosierung fest, die die Verpackung tragen muss. Der Hersteller einer rezeptfreien Schlafhilfe muss die genauen Herstellungsschritte befolgen, die in den bundesstaatlichen Vorschriften zur guten Herstellungspraxis festgelegt sind. Diese Vorschriften legen fest, welche Anlagen für die Herstellung von Arzneimitteln als angemessen erachtet werden, welche Art von Maschinen verwendet werden dürfen, wie die Maschinen installiert und gewartet werden, wie Messgeräte zu kalibrieren sind und viele andere Regeln bezüglich der physikalischen Aspekte von die Anlage und Ausrüstung. Gute Herstellungspraxis erfordert auch, dass bestimmte Qualitätskontrollschritte durchgeführt werden. Mindestens alle zwei Jahre besuchen Inspektoren der FDA das Werk, um sicherzustellen, dass die Regeln der guten Herstellungspraxis eingehalten werden. Ein Werk, das Schlafmittel herstellt, muss seine Standardarbeitsanweisungen ausgeschrieben und genehmigt haben. Die Standardarbeitsanweisungen erklären genau, wie jeder Schritt im Herstellungsprozess ausgeführt wird. Arbeiter müssen geschult werden, um die Standardarbeitsanweisungen buchstabengetreu zu befolgen. Dies verhindert jegliche Variation in der Art und Weise, wie das Produkt hergestellt wird. Der FDA-Inspektor überprüft auch den tatsächlichen Betrieb der Anlage anhand der schriftlichen Standard Operating Procedures und stellt etwaige Abweichungen fest. Aufgrund dieser strengen Kontrolle jedes Schrittes des Herstellungsprozesses sollten in den Vereinigten Staaten hergestellte Schlafhilfen von sehr einheitlicher Qualität sein.

Die Zukunft

Fortschritte bei Schlafmitteln werden wahrscheinlich von Herstellern verschreibungspflichtiger Medikamente kommen. Wegen der Nebenwirkungen und der Gefahr einer Überdosierung starker Schlaftabletten untersuchen Forscher neue Medikamente, die den Körper schneller verlassen. Eines der neuen Schlafmittel ohne Benzodiazepin, das Ende der 1990er Jahre entdeckt wurde, Zaleplon, hat den Vorteil, dass es den Körper in nur fünf Stunden verlässt. Dies macht es möglich, eine Form von Schlaflosigkeit zu behandeln, bei der eine Person einschläft, dann aber nach einigen Stunden aufwacht und nicht mehr einschlafen kann. Medikamente wie dieses haben eine sogenannte kurze Eliminationshalbwertszeit. Wenn sich ein neues Medikament wie dieses als verschreibungspflichtiges Medikament als wirksam erwiesen hat, ist es möglich, dass der Hersteller bei der FDA beantragt, seinen Status in ein rezeptfreies Medikament zu ändern. Doch seit die FDA 1978 ihre erste Monographie über rezeptfreie Schlafmittel herausgegeben hat, hat sie dieser Kategorie keine neuen Medikamentenklassen hinzugefügt.

Weitere Informationen

Bücher

Alderborn, Gooran und Christer Nystrbom, Hrsg. Technologie zur Verdichtung von pharmazeutischen Pulvern. New York:Marcel Dekker, Inc. 1996.

Kales, Anthony, Hrsg. Die Pharmakologie des Schlafs. New York:Springer-Verlag, 1995.

Zeitschriften

"Neues Hypnotikum Zaleplon zeigt Vorteile bei der Behandlung von Schlaflosigkeit." Psychopharmakologie-Update (August 1998):1.

"Over-the-Counter-Schlafhilfen." Verbraucherforschungsmagazin (April 1995):34.

Angela Woodward