Nanotechnologie:vom In-vivo-Bildgebungssystem zur kontrollierten Medikamentenabgabe

Rezension

Einführung

Tatsächlich macht die Nanotechnologie Fortschritte in allen wichtigen Bereichen der Technik und Wissenschaft, und Wissenschaftler revolutionieren alle Industrien und das menschliche Leben, indem sie Dinge entwickeln, die Atom für Atom auf kleinster Länge arbeiten können [1]. Nanotechnologie umfasst das Studium von eminent kleinen Strukturen. Nanotechnologie kann umfassend definiert werden als das Studium, die Entwicklung, das Design, die Synthese und die Implementierung von funktionellen Materialien, Systemen und Geräten durch die Kontrolle von Materie im Größenbereich von 1–100 nm auf der Nanometerskala. Darüber hinaus ist die Manipulation innovativer Phänomene und verbesserter Eigenschaften von Materie auf dieser Nanometerskala, auch als molekulare Nanotechnologie bezeichnet, ein magischer Punkt auf der Skalenlänge, an dem kleinste von Menschenhand geschaffene Geräte auf die Moleküle und Atome des Universums treffen [2,3,4 ].

Die frühen Anfänge des Konzepts der Nanotechnologie und Nanomedizin entsprangen der anspruchsvollen Idee von Feynman, dass winzige Nanoroboter und verwandte Geräte entwickelt, hergestellt und in den menschlichen Körper eingeführt werden könnten, um Zellen auf molekularer Ebene zu reparieren. Obwohl später in den 1980er und 1990er Jahren, wurde dieses innovative Konzept in den berühmten Schriften von Drexler [5, 6] und in den 1990er und 2000er Jahren in den populären Schriften von Freitas [7, 8] befürwortet. Feynman machte den ersten bekannten Vorschlag für ein nanomedizinisches Verfahren zur Heilung von Herzerkrankungen. Im Allgemeinen wird die Miniaturisierung medizinischer Instrumente genauere, kontrollierbare, zuverlässige, vielseitige, kostengünstigere und schnellere Ansätze für eine verbesserte Lebensqualität bieten [9]. Im Jahr 2000 wurde zum ersten Mal die National Nanotechnology Initiative ins Leben gerufen; von nun an haben die Modellierung von Elektronik und molekularen Strukturen neuer Materialien, die Etablierung nanoskaliger photonischer und elektronischer Geräte [10, 11], die Entwicklung von 3D-Netzwerken, Nanorobotik [12] und das Aufkommen der Mehrfrequenz-Kraftmikroskopie [13] den Weg geebnet der Weg zur Entstehung der molekularen Nanotechnologie.

Nanopartikel gelten als die wesentlichen Bausteine ​​der Nanotechnologie. Das Vorhandensein starker chemischer Bindungen, umfangreiche Delokalisierung von Valenzelektronen, die mit der Größe variieren, und strukturelle Modifikationen in Nanopartikeln führen zu unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften, einschließlich Schmelzpunkten, optischen Eigenschaften, magnetischen Eigenschaften, spezifischen Wärmen und Oberflächenreaktivität. Diese ultrafeinen Nanopartikel weisen im Vergleich zu ihren Bulk-Gegenstücken völlig neue und verbesserte Eigenschaften auf, da sich die spezifischen Eigenschaften wie Größe, Verteilung und der Partikel ändern, die zu einem größeren Oberflächen-Volumen-Verhältnis führen [14,15,16]. Mit der Entwicklung des Gebiets der nanostrukturierten Materialien werden viele verschiedene Bezeichnungen und Terminologien verwendet, darunter 3D-Nanopartikel, Nanokristalle, Nanofilme, Nanoröhren, Nanodrähte und Quantenpunkte mit einem vielversprechenden Potenzial einer unendlichen Anzahl von Eigenschaften [17]. Aufgrund der Vielzahl möglicher Anwendungen (einschließlich Industrie und Militär) haben Regierungen Milliarden von Dollar in die Nanotechnologieforschung investiert. Die USA haben im Rahmen ihrer National Nanotechnology Initiative 3,7 Milliarden Dollar investiert, und die Europäische Union hat ebenfalls 1,2 Milliarden Dollar subventioniert, und 750 Millionen Dollar wurden von Japan investiert [18].

Heute ist die Nanotechnologie einer der innovativsten und avantgardistischsten Bereiche der wissenschaftlichen Forschung, und sie macht weiterhin erstaunliche Fortschritte [19]. Durch den Fortschritt in der Nanotechnologie wurden viele hochmoderne Technologien für die Wirkstoffabgabe verfügbar. Forscher haben das Potenzial von Nanogeräten für die zielspezifische und kontrollierte Abgabe verschiedener Mikro- und Makromoleküle, darunter Medikamente, Proteine, monoklonale Antikörper und DNA (Desoxyribonukleinsäure) in vielfältigen biomedizinischen Anwendungen wie Krebs [20, 21], Impfung [22] ausführlich untersucht. , zahnärztliche [23], entzündliche [24] und andere Gesundheitsstörungen. Es ist daher ein Gebot der Stunde, den effizienten Einsatz nanotechnologischer Anwendungen zu demonstrieren, die von In-vivo-Bildgebungssystemen bis hin zur kontrollierten Arzneimittelabgabe reichen, um den aktuellen Fortschritt zu markieren und Richtungen für die bevorstehende Forschung in medizinischen Bereichen zu erhalten.

Pharmazeutische Nanosysteme

Die pharmazeutische Nanotechnologie kann in zwei Hauptkategorien von Nanowerkzeugen eingeteilt werden, d. h. Nanomaterialien und Nanogeräte. Nanomaterialien können auf der Grundlage von drei grundlegenden Parametern, einschließlich Struktur, Dimension und Phasenzusammensetzung, weiter kategorisiert werden. Nanostrukturen werden weiter in polymere und nicht-polymere Strukturen eingeteilt, einschließlich Nanopartikel, Micellen, Dendrimere, Wirkstoffkonjugate, metallische Nanopartikel und Quantenpunkte [25]. Nanomaterialien werden aufgrund ihrer Dimensionen in vier Gruppen eingeteilt, d. h. null, eins, zwei und drei nanodimensionale Materialien. Je nach Phasenzusammensetzung lassen sich diese Nanomaterialien in drei Gruppen einteilen. Nanogeräte werden in drei Gruppen unterteilt, darunter Mikroelektromechanische Systeme/Nanoelektromechanische Systeme (MEMS/NEMS), Mikroarrays und Respirozyten. Diese Strukturen und Geräte können mit einem hohen Maß an funktionellen Eigenschaften für den Einsatz in der Medizin hergestellt werden, um auf molekularer Ebene mit Zellen zu interagieren, wodurch eine Integration zwischen biologischen Systemen und der neuesten Technologie ermöglicht wird, die zuvor nicht erreichbar war [26]. Eine detaillierte Klassifizierung pharmazeutischer Nanotools ist mit ihren Beispielen in Tabelle 1 beschrieben.

Herstellungsansätze

Nanosizing-Technologien haben große Bedeutung für die Formulierung von schwer wasserlöslichen Arzneimitteln erlangt. Durch die Reduzierung der Partikelgröße in den nanoskaligen Bereich erhöhen sich die Auflösungsrate und die Bioverfügbarkeit aufgrund der Vergrößerung der Oberfläche gemäß der Noyes-Whitney-Gleichung [27]. Für die Herstellung von Materialien verwendete Ansätze werden in Bottom-Up-Techniken, Top-Down-Techniken und die Kombination von Bottom-Up- und Top-Down-Techniken kategorisiert. Bottom-up-Techniken beinhalten den Aufbau von Molekülen. Einige der Techniken, die dem Bottom-up-Ansatz zur Herstellung nanoskaliger Materialien folgen, umfassen Flüssigphasentechniken auf der Grundlage inverser Micellen, chemische Gasphasenabscheidung (CVD), Sol-Gel-Prozessierung und molekulare Selbstorganisation. Die von unten nach oben hergestellten Komponenten sind aufgrund der kovalenten Kräfte, die sie zusammenhalten, deutlich stärker als die makroskaligen Komponenten. Bei Top-Down-Techniken werden Materialien durch Schneiden, Schnitzen und Formen zur Herstellung von Nanomaterialien mikronisiert. Beispiele hierfür sind Fräsen, physikalische Gasphasenabscheidung, Galvanisieren mit hydrodermaler Technik und Nanolithographie [28]. In Tabelle 2 sind unterschiedliche Herstellungsansätze mit ihren jeweiligen Typen beschrieben.

Biomedizinische Anwendungen fortschrittlicher Nanotechnologie

Bildgebung

In den letzten zehn Jahren wurden enorme Fortschritte gemeldet, bei denen die nanotechnologischen Werkzeuge für die Bildgebung und Therapie in der Forschung verwendet wurden, die insbesondere auf Krebszellen abzielte. Nanopartikel mit einer Größe von 10–100 nm bieten ein sehr geeignetes Medium, um Modifikationen auf molekularer Ebene wie die ortsspezifische Bildgebung und das Targeting in Krebszellen durchzuführen [29]. Der folgende Abschnitt fasst einige der jüngsten Fortschritte bei den Bildgebungsverfahren zusammen.

Radionuklid-Bildgebung

Da kleine Moleküle nicht mit der nichtinvasiven Technik betrachtet werden können, werden zielgerichtete Kontrastmittel verwendet, um einen ausgewählten Biomarker zu identifizieren, der nicht vom normalen umgebenden Gewebe getrennt werden kann [30]. Die Radionuklid-Bildgebung wurde mit dem Konzept entwickelt, dass das exprimierte Protein mit einem radiopharmazeutischen oder isotopenmarkierten Wirkstoff oder einer Zelle sondiert und in vivo weiter verfolgt wird [31]. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) wird bei Krebspatienten erfolgreich eingesetzt, um die Multidrug-Resistenz durch P-Glykoprotein-Transport unter Verwendung von 99 m Tetrofosmin und Sestamibi als radioaktiv markierten Substraten für das P-Glykoprotein darzustellen [32, 33]. Der Mechanismus der Bildgebung wird durch die Art der für die Bildgebung verwendeten Modalität bestimmt, wie Nanoträger einschließlich Liposomen [34], Dendrimere [35], Buckyballs [36] und zahlreiche Polymere und Copolymere [37]. Sie können mit einer Vielzahl von bildgebenden Partikeln wie optisch aktiven Verbindungen und Radionukliden für den Nachweis mit bildgebenden Geräten gefüllt werden. Die BODIPY (Bordipyrromethan)-markierten Jasplakinolid-Analoga wurden verwendet, um die langlebigen Aktinfilamente in lebenden Zellen zu visualisieren [38, 39].

Das enorme Wachstum der Nanotechnologie führt die Forschung in der molekularen Bildgebung mit vielen Kontrastmitteln. Um eine geeignete Bildgebung zu erhalten, sollte das ausgewählte Kontrastmittel eine längere Halbwertszeit, ein niedriges Hintergrundsignal, eine spezifische Epitopbindung und einen verstärkten Kontrast zur Rauschverstärkung aufweisen. Eine große Anzahl von Trägern ist in der Lage, weitere Fortschritte in der Bildgebung mit besonderem Fokus auf die molekularen und zellulären Mechanismen der Krankheit zu definieren; dies wird mehr Möglichkeiten für die rationale Entwicklung von Bildgebungs- und Medikamentenabgabesystemen schaffen [30].

Quantenpunkte

Halbleiter-Quantenpunkte werden jetzt als eine neue Klasse von fluoreszierenden Markierungen verwendet. Diese Halbleiter-Nanokristalle sind aufgrund ihrer einfachen Oberflächenchemie ein vielversprechendes Werkzeug zur Visualisierung biologischer Zellen, die Biokompatibilität und Hereto-Konjugation mit Verlängerung der Fluoreszenzzeit ermöglichen [29, 40]. Die Visualisierungseigenschaften von Quantenpunkten (Fluoreszenzwellenlänge) sind stark größenabhängig. Die optischen Eigenschaften von Quantenpunkten hängen von ihrer Struktur ab, da sie aus einer äußeren Hülle und einem metallischen Kern bestehen. Graphem-Quantenpunkte (GQD), eine Art grün fluoreszierender Kohlenstoff-Nanomaterialien, werden beispielsweise durch solvothermisches Schneiden von Graphemoxid hergestellt und dominieren die Visualisierungseigenschaften [41].

Der Quantenpunktkern besteht normalerweise aus Cadmiumselenid, Cadmiumsulfid oder Cadmiumtellurid. Die äußere Hülle wird auf dem Kern mit hoher Bandlückenenergie hergestellt, um eine elektrische Isolierung unter Beibehaltung der Fluoreszenzeigenschaften von Quantenpunkten bereitzustellen. Der fein abgestimmte Kern und die Schalen mit unterschiedlichen Größen und Zusammensetzungen mit Visualisierungseigenschaften einer bestimmten Wellenlänge bieten eine Vielzahl von Biomarkern [40]. Quantum Dots werden mit verschiedenen Liganden konjugiert, um eine spezifische Bindung an biologische Rezeptoren zu erhalten. Die Tumor-targeting-Liganden werden mit amphiphilen Polymer-Quantenpunkten verknüpft und verwendet, um bildgebende Untersuchungen von Prostatakrebs bei Mäusen durchzuführen [42]. In ähnlicher Weise bieten Quantenpunkte bedeutende Vorteile gegenüber herkömmlichen Farbstoffen, wie z. B. eine schmalbandige Emission, eine höhere Photostabilität und ein erweitertes Absorptionsspektrum für die einzelne Anregungsquelle. Darüber hinaus wurde die Herausforderung der Hydrophobie bei Quantenpunkten überwunden, indem sie wasserlöslich gemacht wurden. Ein Beispiel für wässrige Quantenpunkte mit langer Retentionszeit in biologischen Flüssigkeiten ist die Entwicklung von hochfluoreszierenden Metallsulfid(MS)-Quantenpunkten, die mit thiolhaltigen geladenen Gruppen hergestellt werden [43]. Darüber hinaus machten die einzigartigen Fluoreszenzeigenschaften von Quantenpunkten sie zu geeigneten Bildgebungswerkzeugen für Krebszellen [42]. Quantum Dots verbunden mit A10-RNA-Aptamer konjugiert mit Doxorubicin (QD-Apt-Dox) ist das Beispiel für die gezielte Bildgebung von Krebszellen [44]. Aufgrund des Einbaus von Schwermetallen wurde jedoch eine erhöhte Toxizität von Quantenpunkten beobachtet, was zu ihrer begrenzten Verwendung für die in-vivo-Bildgebung führte. Dennoch konzentrieren sich neuere Ansätze auf die Verringerung der Toxizität und die Verbesserung der Biokompatibilität von Quantenpunkten mit den Körperzellen. Es ist auch erwähnenswert, dass Quantenpunkte mit einem Durchmesser von weniger als 5,5 nm schnell und effizient aus dem Urin ausgeschieden werden, was zu einer geringeren Toxizität führt. Dieses Phänomen wurde bei der Synthese von cadmiumfreiem CulnS₂ . gezeigt /ZnS (Kupfer-Indium-Sulfid/Zink-Sulfid) als Kern und Hülle der Quantenpunkte, was zu einer erhöhten Stabilität der lebenden Zellen für die Lymphknoten-Bildgebung mit einer deutlichen Reduzierung der akuten lokalen Toxizität führte [45, 46].

Biosensoren

Eine der größten Errungenschaften bei Nanomaterialien seit einigen Jahren ist die Entwicklung von Biosensoren. Biosensoren sind die Geräte, die das biologische Sensorelement enthalten, das entweder angeschlossen oder in den Schallkopf integriert ist. Biosensor zeigt seine Wirkung durch Erkennung spezifischer Moleküle im Körper auf der Grundlage ihrer Struktur, einschließlich Antikörperantigen, Enzymsubstrat und Rezeptorhormon. Die beiden Haupteigenschaften von Biosensoren, einschließlich ihrer Spezifität und Selektivität, hängen von diesem Erkennungssystem ab. Diese grundlegenden Eigenschaften der Biosensoren werden vor allem für die den Signalen proportionale Konzentration genutzt [47,48,49].

Um den Biosensor mit hoher Effizienz herzustellen, ist das für die Sensormaterialdispersion ausgewählte Substrat Voraussetzung. Auf die Biosensoren werden verschiedene Arten von Nanomaterialien wie Quantenpunkte [50], magnetische Nanopartikel [51], Kohlenstoffnanoröhren (CNTs) [52] und Goldnanopartikel (GNPs) [53] aufgebracht. Die charakteristischen chemischen, physikalischen, magnetischen, optischen und mechanischen Eigenschaften von Nanomaterialien führen zu ihrer erhöhten Spezifität und Empfindlichkeit für den Nachweis. Biosensoren, die GNPs enthalten, haben eine kompatible Umgebung für die Biomoleküle geboten, die die Konzentration der immobilisierten Biomoleküle auf der Elektrodenoberfläche erhöht hat. Dies führte zu einer erhöhten Sensitivität der Biosensoren [54, 55]. Die am häufigsten verwendeten Elektrodenoberflächen innerhalb der Biosensoren sind die aus GNPs modifizierten Glaskohlenstoffelektroden (GCE). Darüber hinaus haben sie die beste Empfindlichkeit sowie elektrochemische Stabilität gezeigt. In dieser Hinsicht lassen sich Methylenblau (MB) und GNPs einfach durch Schicht-für-Schicht-Technik (LBL) in Form von Filmen auf GCE zusammenbauen und modifizieren, um die Konzentration von humanem Choriongonadotropin (HCG) nachzuweisen [56]. Aufgrund der großen Oberfläche, die die Nanopartikel enthalten, um Anti-HCG zu beladen, haben diese Immunsensoren ihr Potenzial, die Konzentrationen von HCG in menschlichen Blut- oder Urinproben zu detektieren. In ähnlicher Weise haben CNTs großartige Anwendungen in der Biomedizintechnik, Bioanalyse, Biosensorik und Nanoelektronik gefunden [57,58,59]. Darüber hinaus haben mehrwandige Kohlenstoffnanoröhren (MWNT) in Form von Bio-Nanokomposit-Schichten aus Polymeren das Potenzial, für den DNA-Nachweis verwendet zu werden [60]. Darüber hinaus haben magnetische Nanopartikel aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften auch breite Anwendungen gefunden, darunter Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) [61], Hyperthermie [62], Immunoassay [63], Gewebereparatur [64], Zellseparation [65], GMR-Sensor [66] und Wirkstoff- oder Genabgabe [67].

Ebenso wurde ein neuer Typ magnetischer Chitosan-Mikrosphären (MCMS) durch einfache Verwendung von Chitosan und kohlenstoffbeschichteten magnetischen Nanopartikeln hergestellt [68]. In dieser Studie wurde Hämoglobin auch erfolgreich auf der MCMS-modifizierten GCE-Oberfläche unter Verwendung von Glutaraldehyd als Vernetzungsmittel immobilisiert. Eine weitere wichtige Anwendung von Biosensoren liegt in der optischen Technologie, die den Nachweis verschiedener Arten von DNA-Oligonukleotiden unter Verwendung von SsDNA-CNT-Sonden als Biosensoren umfasst [69]. In ähnlicher Weise haben auch auf Liposomen basierende Biosensoren beträchtliche Aufmerksamkeit erlangt, da sie bei der Überwachung der Organophosphor-Pestizide verwendet wurden, einschließlich Paraoxon und Dichlorvos auf den Mindestwerten [70].

Magnetische Nanopartikel

Magnetische Nanopartikel (MNPs) bieten exklusive magnetische Eigenschaften, da sie die Fähigkeit haben, auf molekularer oder zellulärer Ebene der biologischen Wechselwirkungen zu wirken, was sie zu den besten Verbindungen als Kontrastmittel in der MRT und als Träger bei der Wirkstoffabgabe macht. Die jüngsten Fortschritte in der Nanotechnologie haben Aufmerksamkeit erregt, da sie zur Modifikation der Eigenschaften und Merkmale von MNPs für biomedizinische Anwendungen beigetragen haben. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Lebertumor- und Metastasenbildgebung über die RES-vermittelte Aufnahme von superparamagnetischen Eisenoxiden (SPIOs) in der Lage ist, die nur 2–3 mm kleinen Läsionen zu differenzieren [70, 71]. Darüber hinaus sind diese ultrakleinen supermagnetischen Eisenoxide (USPIOs) auch bei der Bildgebung der Metastasen der Lymphknoten mit nur 5 bis 10 mm Durchmesser sehr effektiv [72]. Darüber hinaus hat sich die Bedeutung dieses nicht-invasiven Ansatzes auch bei der Erkennung der lymphatischen Dissemination gezeigt, da er als wichtiger Bestandteil im Staging sowie bei der Identifizierung von Behandlungsansätzen für Brustdarm- und Prostatakrebs angesehen wird [73].

Drogenabgabe

Die Nanotechnologie ist aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen, optischen und elektronischen Eigenschaften ein attraktives Werkzeug für Disziplinen von der Materialwissenschaft bis zur Biomedizin. Die effektivsten Forschungsgebiete der Nanotechnologie sind die Nanomedizin, die nanotechnologische Prinzipien zur Behandlung, Prävention und Diagnose von Krankheiten anwendet. Darüber hinaus wurden viele Produkte der Nanomedizin aufgrund des Anstiegs der Nanomedizinforschung in den letzten Jahrzehnten rund um den Globus vermarktet. Derzeit wird die Nanomedizin von Drug-Delivery-Systemen beeinflusst, die mehr als 75 % des Gesamtumsatzes ausmachen [74]. In dieser Hinsicht haben Nanopartikel-basierte Drug Delivery-Plattformen das Vertrauen von Wissenschaftlern gewonnen, da sie die am besten geeigneten Vehikel sind, um die pharmakokinetischen Nachteile konventioneller Arzneimittelformulierungen anzugehen [75]. Daher wurden verschiedene Nanoformen als Wirkstoffabgabesysteme wie Liposomen, feste Lipid-Nanopartikel, Dendrimere und feste metallhaltige NPs versucht, um die therapeutische Wirksamkeit von Wirkstoffen zu verbessern [76, 77]. Einige der wichtigsten Interessensgebiete werden unten erörtert.

Augenheilkunde

Die Arzneimittelverabreichung über den ophthalmologischen Weg ist für die pharmazeutischen Wissenschaftler sehr attraktiv, aber auch eine Herausforderung. Das Auge ist ein winziges kompliziertes Organ mit mehreren Fächern. Seine Biochemie, Physiologie und Anatomie haben es für das Xenobiotikum am undurchlässigsten gemacht. Häufige Erkrankungen, die eine okuläre Verabreichung erfordern, umfassen Augeninfektionen wie Konjunktivitis zusammen mit Hornhauterkrankungen wie Glaukom. Die bei der okularen Verabreichung am häufigsten verwendeten Arzneimittelklassen umfassen Mydriatika oder Zykloplegika, Miotika, antiinfektiöse, entzündungshemmende, diagnostische und chirurgische Hilfsstoffe. Auch bei der kleinen Augenunregelmäßigkeit ist eine Gentherapie erforderlich, und in diesem Bereich wird viel gearbeitet. Nanocarrier-gestützte Ansätze haben die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler aufgrund ihrer Eignung und Spezifität auf sich gezogen. Es wurde berichtet, dass partikuläre Abgabesysteme wie Mikrokügelchen und Nanopartikel und vesikuläre Träger wie Liposomen, Niosomen, Pharmakosome und Diskome die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften verschiedener Arten von Wirkstoffmolekülen verbesserten [76]. Es wurden viele neue kontrollierte Wirkstoffabgabesysteme entwickelt, darunter Hydrogele, mukoadhäsive Polymere, Mikroemulsionen, Dendrimere, iontophoretische Wirkstoffabgabe, siRNA-basierte Ansätze, Stammzelltechnologie, nicht-virale Gentherapie und Lasertherapie mit den Sklera-Plugs [78] . Verschiedene Systeme zur Arzneimittelabgabe sind für die Abgabe von Arzneimitteln über den okularen Weg ausgelegt. Das Hauptziel aller Arzneimittelabgabesysteme besteht darin, die Verweildauer zu verbessern, die Durchlässigkeit der Hornhaut zu erhöhen und das Arzneimittel in der hinteren Augenkammer freizusetzen, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit und einer verbesserten Patientencompliance führt [79].

Abregoet al. stellten PLGA-Nanopartikel (Poly-Milch-Co-Glykolsäure) von Pranoprofen für die ophthalmische Verabreichung in Form eines Hydrogels her. Diese Hydrogelformulierung hat geeignete rheologische und physikalisch-chemische Eigenschaften für die okulare Verabreichung von Pranoprofen mit verbesserter biopharmazeutischer Darstellung des Arzneimittels. Darüber hinaus verstärkte es die lokalen entzündungshemmenden und analgetischen Ergebnisse des Arzneimittels, was zu einer verbesserten Compliance der Patienten führte [80]. In einer anderen Studie wurden mit Cefuroxim beladene Chitosan-Nanopartikel unter Verwendung einer Doppelvernetzung in Doppelemulsionstechnik entwickelt. Die Schlussfolgerung weist auf Chitosan-Gelatine-Partikel als potenziell praktische Kandidaten für DD auf intraokularer Ebene hin [81]. Darüber hinaus wurden mit Diclofenac beladene N-Trimethyl-Chitosan-Nanopartikel (DC-TMCNs) für die ophthalmische Anwendung entwickelt, um die okuläre Bioverfügbarkeit des Arzneimittels zu verbessern [82]. Darüber hinaus wurden nanoskalige supramolekulare Anordnungen von Chitosan-basiertem Dexamethasonphosphat entwickelt, um die Verweilzeit von Medikamenten vor der Hornhaut aufgrund seiner mukoadhäsiven Eigenschaften zu verbessern. Diese Nanopartikel interagieren stark mit der Augenoberfläche und dem Arzneimittel und schützen das Arzneimittel vor metabolischem Abbau, der zu einer verlängerten präkornealen Verweildauer führt [83]. Das Glaukom, eine Augenkrankheit, wurde mit beladenen festen Lipid-Nanopartikeln mit verzögerter Freisetzung auf Brimonidin-Basis unter Verwendung von Glycerylmonostearat als festes Lipid behandelt [84, 85]. In ähnlicher Weise wurden mit Daptomycin beladene, mit Chitosan beschichtete Alginat (CS-ALG)-Nanopartikel mit einer geeigneten Größe für Augenanwendungen und einer hohen Einkapselungseffizienz (bis zu 92 %) entwickelt. Diese Studie zeigte, dass das Daptomycin-Nanocarrier-System zukünftig verwendet werden könnte, um dieses Antibiotikum direkt ins Auge zu bringen, um als prospektive Therapie gegen bakterielle Endophthalmitis und als effiziente Alternative zu Chitosan-Nanopartikeln zu wirken [86].

Eine der Hauptursachen für das kurz- und langfristige Versagen von Transplantaten bei der Hornhauttransplantation ist die immunologische Transplantatabstoßung. Zu diesem Zweck wurde ein PLGA-basiertes bioabbaubares Nanopartikelsystem aus Dexamethason-Natriumphosphat (DSP) hergestellt, das zu einer verzögerten Freisetzung der Kortikosteroide führte, um die Abstoßung des Hornhauttransplantats zu verhindern [87]. Darüber hinaus wurde über MePEG-PCL (Polyethylenglycol-Polycaprolacton)-Nanopartikel von Curcumin berichtet, die eine erhöhte Effizienz, eine verbesserte Retention von Curcumin in der Hornhaut und eine signifikante Verbesserung der Prävention der Hornhaut-Neovaskularisation gegenüber freiem Curcumin zeigten [88]. Ebenso wurde ein mit Silbernanopartikeln infundierter Gewebekleber (2-Octylcyanoacrylat) mit verbesserter mechanischer Festigkeit und antibakterieller Wirksamkeit entwickelt. Diese dotierten Klebstoffe (Silber-Nanopartikel) unterstützten die Verwendung von Gewebeklebstoffen als sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu Nähten [89].

Pulmonologie

Lungenerkrankungen, wahrscheinlich Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Lungenkrebs haben ein hohes Auftreten und sind oft lebensbedrohlich. So wird beispielsweise beschrieben, dass COPD die vierthäufigste Todesursache und Lungenkarzinome weltweit die häufigste Krebstodesursache sind. Nanopartikel werden als Option zur Verbesserung der Therapie dieser schweren Erkrankungen untersucht [90]. Verschiedene arzneimittelbeladene Nanopartikel wurden wegen ihrer lokalen und systemischen Wirkung bei der Behandlung von Lungenerkrankungen eingesetzt. Die Verabreichung von Heilmitteln an den Wirkort von Lungenerkrankungen kann eine wirksame Behandlung von chronischen Lungeninfektionen, Lungenkrebs, Tuberkulose und anderen Atemwegserkrankungen ermöglichen [91]. Zu den hierfür verwendeten Nanocarriern zählen Liposomen, lipid- oder polymerbasierte Micellen, Dendrimere und polymere NPs [92]. Polymere Nanopartikel sind von pränominalem Interesse, da die Polymere copolymerisiert, oberflächenmodifiziert oder biokonjugiert werden können, um die Targeting-Kapazität und die Verteilung der eingekapselten Wirkstoffe zu verbessern. Die allgemein verwendeten Nanocarrier in der pulmonalen Arzneimittelabgabe enthalten natürliche Polymere wie Gelatine, Chitosan und Alginat und synthetische Polymere wie Poloxamer, PLGA und PEG [93].

Es wurde beobachtet, dass PLGA-NPs die geeignetsten Eigenschaften als Träger für die pulmonale Protein-/DNA-Lieferung aufweisen, während Gelatine-NPs eine angenehme gegenseitige Wahl sind [94]. In ähnlicher Weise wurden anisotrope oder Janus-Partikel von Doxorubicin und Curcumin formuliert, um die Krebsmedikamente zur Behandlung von Lungenkrebs durch Inhalation zu transportieren. Die Partikel wurden unter Verwendung der binären Mischungen biokompatibler und biologisch abbaubarer Materialien formuliert. Diese Partikel zeigten keine geno- und zytotoxischen Folgen. Die Krebszellen internalisieren diese Janus-Partikel und häufen sie im Kern und im Zytoplasma an, was zu einer verlängerten Retention führt. Darüber hinaus wurden Polyamidoamin(PAMAM)-Dendrimere als Nanoträger für die pulmonale Abgabe des schwach löslichen Anti-Asthma-Pharma Beclometasondipropionat (BDP) unter Verwendung von G3-, G4- und G4-Dendrimeren [12] bewertet. Diese Studie zeigte, dass BDP-Dendrimere das Potenzial für eine Lungeninhalation mit Luftstrahl- und vibrierenden Maschenverneblern haben. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die Aerosoleigenschaften eher durch das Design des Verneblers als durch die Dendrimere-Erzeugung beeinflusst wurden [95]. Darüber hinaus wurden technisch hergestellte Nanopartikel (ENP), die aus anorganischen Metallen, Metalloxiden, Metalloiden, organisch biologisch abbaubaren und anorganischen biokompatiblen Polymeren bestehen, effizient als Träger für die Impfstoff- und Medikamentenabgabe sowie für die Behandlung einer Vielzahl von Lungenerkrankungen eingesetzt. Die Eigenschaften und wirksamen Wirkungen von ENPs auf die Lunge sind in Abb. 1 dargestellt. Polysaccharid-basiert, Polymermatrix-basiert) wurden entwickelt und auf die pulmonale Immunhämostase untersucht. Moderne Studien sind nicht nur relativ sichere Träger, sondern weisen auch darauf hin, dass ENP positive Ergebnisse mit entzündungshemmenden Eigenschaften (z. B. Silber und Polystyrol) und Prägung der Lunge, die die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase darstellt (z. Weitere Kenntnis der Mechanismen kann zu einem besseren Verständnis der nützlichen Wirkungen von ENP auf die pulmonale Immunhomöostase und/oder die Behandlung von entzündlichen Lungenerkrankungen beitragen [96].

Eigenschaften und wirksame Wirkungen von ENPs auf die Lunge

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass vor kurzem funktionalisierte kationische Lipopolyamine (Star:Star-mPEG-550) für die siRNA (kurze Interferenz-RNA) in vivo-Lieferung an die Lungengefäßzellen entwickelt wurden. Diese ausgewogene Lipidformulierung intensiviert die siRNA-Retention in der Lunge von Mäusen und bewirkt einen signifikanten Abbau des Zielgens. Die Ergebnisse wurden als nützlich und mit reduzierter Toxizität der Abgabe von miRNA-145-Inhibitoren in die Lunge befunden, indem die funktionalisierten kationischen Lipopolyamin-Nanopartikel verwendet wurden, um die pulmonale Arteriopathie zu rekrutieren und die Herzfunktion bei Ratten mit intensiver pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu korrigieren [97].

Herz-Kreislauf-System

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, Gefäßerkrankungen des Gehirns und der Niere sowie periphere arterielle Verschlusskrankheiten. Trotz aller Fortschritte in der pharmakologischen und klinischen Behandlung ist Herzinsuffizienz weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität. Zur Behandlung von Herzinsuffizienz wurden viele neue therapeutische Strategien untersucht, die Zelltransplantation, Genabgabe oder -therapie und Zytokine oder andere kleine Moleküle umfassen [98]. In Entwicklungsländern sind nicht genügend Menschen betroffen; über 80 % der Todesfälle aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ereignen sich in unterentwickelten Ländern und treten fast gleichmäßig bei Männern und Frauen auf [99]. Mathers et al. im Jahr 2008 schätzte man, dass es jedes Jahr 9,4 Millionen Todesfälle gibt [100]. Daraus ergeben sich 45 % der Todesfälle durch koronare Herzkrankheit und 51 % der Todesfälle durch Herzinfarkte [101]. Es gibt viele verschiedene Arten von Arzneimittelträgern, wie polymere Micellen, Liposomen, Dendrimere, lipoproteingestützte pharmazeutische Träger und nanopartikuläre Arzneimittelträger.

Chitosan-basierte Liposomen von Sirolimus mit einer Einschlusseffizienz von ≥83 % wurden zur Behandlung von Restenose entwickelt und haben sich als neuartige Plattform für eine effiziente zielgerichtete Abgabe erwiesen [102]. In ähnlicher Weise haben mit Gallensalz angereicherte Niosomen von Carvedilol mit einer Einschlusseffizienz von 85 % zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit des Arzneimittels geführt, und somit wurde eine bessere therapeutische Wirkung erzielt [103]. Die Hemmung der Restenose in ballonverletzten Halsschlagadern wird bei Ratten durch die Entwicklung von PLGA-basierten Nanopartikeln erreicht, die AGL 2043 und AG1295, selektive Blocker von Thrombozyten-Wachstumsfaktoren (PDGF)-Rezeptoren einkapseln [104]. Angiogenic therapy of myocardial ischemia with vascular endothelial growth factor (VEGF) is a favorable approach to overcome hypoxia and its sequel effects. Polymeric particles loaded with VEGF have been proved a promising system for delivery of cytokines to rat myocardial ischemic model. This approach could be further explored for clinical studies [105]. Coenzyme Q10 (CoQ10) owing to its role in mitochondrial electron transport chain appears to be a reliable candidate to treat myocardial ischemia (MI) but its poor biopharmaceutical characteristics needed to be addressed by developing promising delivery approaches. Polymeric nanoparticles were developed to encapsulate CoQ10 to overcome its poor pharmaceutical properties and administered to MI-induced rats. Cardiac function was analyzed by determining ejection fraction before and after 3 months of therapy. Results showed significant betterment in the ejection fraction after 3 months [106].

Oncology

Cancer is a prime cause of mortality around the globe. The World Health Organization determines that 84 million people die of cancer between 2005 and 2015. The eventual target of cancer therapeutics is to increase the life span and the quality of life of the patient by minimizing the systemic toxicity of chemotherapy [107]. Chemotherapeutic agents have widely been studied in oncology for the past 25 years, but their tumor specificity is unsatisfactory and therefore exhibit dose-dependent toxicity. To overcome this limitation, recent interest has been centered on developing nanoscale delivery carriers that can be targeted directly to the cancer cell, deliver the drug at a controlled rate, and optimize the therapeutic efficacy [108, 109]. Passive and active targeting is used to deliver the drug at its tumor site. The passive phenomenon called the “enhanced permeability and retention (EPR) effect,” discovered by Matsumura and Maeda, is the dominated pathway used for chemotherapeutics [110, 111]. Active targeting is achieved by grafting ligand at the surface of nanocarriers that bind to receptors or stimuli-based carriers, e.g., dual reverse thermosensitive [112], photo-responsive [113], magnetic nanoparticles [114], and enzymatically activated pro-drugs [115]. Nanoparticles (NPs) can be conjugated with various smart therapeutic carriers like polymeric nanoparticles [116], micelles [117], liposomes [118], solid lipid nanoparticles (SLNs) [119], protein nanoparticles [120], viral nanoparticles [121], metallic nanoparticles [122], aptamers [123], dendrimers [124], and monoclonal antibody [125] to improve their efficacy and decrease the systemic toxicity. Table 3 summarizes the different approaches for drug deliveries which are widely studied to target the tumor with maximize therapeutic response and minimum toxicity.

Biodegradable poly (o-caprolactone) nanocarriers loaded with tamoxifen were developed for the management of estrogen receptor-specific breast cancer [126]. This study suggested that the nanoparticle preparations of selective estrogen receptor modulators deliver the drug in the specific estrogen receptor zone resulting in enhanced therapeutic efficacy. Similarly, a nanoconjugation of doxorubicin and cisplatin was developed by Chohen et al. [127], which have exhibited enhanced efficiency and reduced side effects of the loaded drugs in the treatment of localized progressive breast cancer. Likewise, chemotherapeutic drug oxaliplatin-loaded nanoparticulate micelles were prepared by Cabral et al. [128], with sustained release of loaded drug in the tumor microenvironment, resulted in enhanced antitumor effect [128]. Furthermore, SLN loaded-5-FU resulted in enhanced bioavailability and sustained release of the encapsulated anticancer drug, leading to enhanced antitumor effect [129].

Schlussfolgerungen

Nanotechnology is subjected to inordinate progress in various fronts especially to make innovations in healthcare. Target-selective drug delivery and approaches for molecular imaging are the areas of prime importance for research where nanotechnology is playing a progressive role. This review provides readers with a wide vision on novel ongoing potentialities of various nanotechnology-based approaches for imaging and delivery of therapeutics. In order to obtain effective drug delivery, nanotechnology-based imaging has enabled us to apprehend the interactions of nanomaterials with biological environment, targeting receptors, molecular mechanisms involved in pathophysiology of diseases, and has made the real time monitoring of therapeutic response possible. Development of analytical technologies to measure the size of particles in nanometer ranges, and advent of latest manufacturing approaches for nanomaterials, has resulted in establishment of more effective methods for delivery of therapeutics for the treatment of ophthalmological, pulmonary, cardiovascular diseases, and more importantly cancer therapy. These new drug therapies have already been shown to cause fewer side effects and be more effective than traditional therapies. Furthermore, the imaging techniques have enhanced the determination of tumor location in human bodies and their selective targeting. Altogether, this comparatively new and thriving data suggest that additional clinical and toxicity studies are required further on the “proof-of-concept” phase. Nanomedicine cost and manufacturing at larger scale is also a matter of concern that needs to be addressed. Notwithstanding, future of nanomedicines is propitious.

Abkürzungen

AIE:

Aggregation-induced emission

BDP:

Beclometasone dipropionate

BODIPY:

Boron dipyrromethane

CNTs:

Carbon nanotubes

COPD:

Chronic obstructive pulmonary disease

CulnS₂ /ZnS:

Copper indium sulfide/zinc sulfide quantum dots

Lebenslauf:

Chemische Gasphasenabscheidung

DNA:

Deoxyribonucleic acid

ENPs:

Engineered nanoparticles

EPR:

Enhanced permeability and retention

GCE:

Glaskohlenstoffelektrode

GNPs:

Goldnanopartikel

GQD:

Grapheme quantum dots

HCG:

Human chorionic gonadotrophin

MEMS:

Microelectromechanical systems

MI:

Myocardial ischemia

MNPs:

Magnetic nanoparticles

MSNs:

Mesoporous silica nanoparticles

MWNT:

Multi-walled carbon nanotubes

NEMS:

Nanoelectromechanical system

PAH:

Pulmonary arterial hypertension

PCL:

Poly caprolactone

PDGF:

Platelet-derived growth factors

PEG:

Poly ethylene glycol

PET:

Positron emission tomography

PLGA:

Poly lactic-co-glycolic acid

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

SiRNA:

Short interference RNA

SLNS:

Solid lipid nanoparticles

SPIOs:

Superparamagnetic iron oxides

VEGF:

Vaskulöser endothelialer Wachstumsfaktor