Zellbasierte Arzneimittelabgabe für Krebsanwendungen

Einführung

Krebs ist in der Medizin noch immer eine unüberwindbare Krankheit. Die Chemotherapie ist die wichtigste Behandlung von Krebs. Die systemische Toxizität und Arzneimittelresistenz von Chemotherapeutika führt jedoch zu einer Erhöhung der Versagensrate [1]. In den letzten Jahren haben sich Forscher auf die Untersuchung der Wirkstoffverkapselung durch Zellen oder Nanopartikel (NPs) konzentriert. Die intravenöse Verabreichung von Chemotherapeutika hat große Nebenwirkungen auf den menschlichen Körper. Gleichzeitig haben viele Medikamente eine schlechte Penetration und ein schlechtes Targeting auf Tumorzellen. Eine schlechte Wasserlöslichkeit von Chemotherapeutika ist ebenfalls ein häufiges klinisches Problem. Glücklicherweise kann das Aufkommen neuer Technologien zum Beladen von Medikamenten diese Probleme lösen [2]. Medikamente werden normalerweise durch die hypotonische Methode in Zellen infiltriert, wenn Zellen zum Laden von Medikamenten verwendet werden. Die Änderung der Permeabilität führt jedoch zu einer Verformung der Zellen und verringert die Stabilität der Zellmembran. Die Kombination von NPs und Zellen kann die Verkapselung und Freisetzung von Wirkstoffen verbessern, was in den letzten Jahren zu einem heißen Forschungsthema geworden ist [3, 4]. Die Erhöhung der Biokompatibilität von NPs, die Verbesserung der Fähigkeit zum Tumor-Targeting und die Verlängerung der Zirkulation sind die Hauptvorteile von aus Zellen gewonnenen Vektoren. Unter ihnen ist die Verbesserung der gezielten Wirkstoffabgabe zu einem wichtigen Anliegen geworden [5]. Um dieses Problem zu lösen, modifizieren Forscher die Zelloberfläche, um das Targeting von DDS auf Tumorgewebe zu verbessern, die Wirkstoffkonzentration im Tumorgewebe zu verbessern und schließlich eine effektive Tumorhemmwirkung zu erzielen [6]. Dieser Review stellt die Entwicklung der Verkapselung von Medikamenten oder NPs mit Erythrozyten, Blutplättchen, Immunzellen, Tumorzellen und Stammzellen vor (Tabelle 1) [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 ,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35].

Erythrozyten

Erythrozyten gelten aufgrund der inhärenten Vorteile der Biokompatibilität, der langen Lebensdauer und des einfachen Zugangs als vielversprechende Plattform für die zellvermittelte Wirkstoffabgabe [7, 36]. Anfänglich verkapseln Erythrozyten Medikamente oft direkt. Mit der Entwicklung der Forschung tauchten Erythrozyten in Kombination mit funktionellen NPs auf. Die Umwandlung der Chemotherapie mit Einzelmedikamenten in eine zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, photothermische Therapie (PTT) usw. wurde realisiert. Die Erythrozytenmembran kann auf viele Arten mit NPs kombiniert werden. Sonneet al. fassten mehrere Technologien von Erythrozytenmembranträgern zusammen, die durch kovalente und nichtkovalente Bindungsmethoden konstruiert wurden, einschließlich Lipidinsertion, Biotin-Avidin-Brücke, EDC/NHS-Kopplung, Antikörper/Ligand-Rezeptor-Konjugation und passive Adsorption (Abb. 1) [36]. Wanget al. untersuchten die Erythrozyten-Krebszell-Hybridmembran, um eine Wirkstoffabgabe zu erreichen. Die Hybridmembran hat nicht nur die Fähigkeit zur Immuntarnung, sondern hat auch die Fähigkeit, auf Tumore abzuzielen [4]. Die Abgabeeffizienz therapeutischer NPs basierend auf dem passiven Targeting von Tumoren hängt stark von der richtigen Regulierung der Blutzirkulationszeit oder der Tumormikroumgebung ab. Basierend auf dieser Theorie haben Sousa Junior et al. schlugen ein neues Schema von getarnten magnetofluoreszierenden Nanoträgern (MMFn) durch Erythrozytenmembranen vor. Die Blutzirkulationszeit von MMFn beträgt bis zu 92 h und hat eine hohe Transfereffizienz, die im Maustumormodell nachgewiesen wurde [8]. Die objektive klinische Entwicklung von Krebsimpfstoffen ist begrenzt. Dies hängt mit der hohen Expression des programmierten Todesliganden-1 (PD-L1) in Tumorzellen zusammen, die zu den immunsuppressiven Eigenschaften der Tumormikroumgebung führt. Die Expression von PD-L1 auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) kann T-regulatorische Zellen induzieren [37]. Daher kann die Kombination von Anti-PD-L1 (aPD-L1) und Krebsimpfstoff von Vorteil sein. Alternde Erythrozyten haben eine einzigartige Fähigkeit, auf Milzantigen-präsentierende Zellen abzuzielen. Daher kann die Kombination einer aPD-L1-Blockade mit Nanoerythrozyten in vivo eine Antigenreaktion verursachen, die das Tumorwachstum wirksam hemmen und die Tumormetastasierung reduzieren kann [9]. PTT ist eine neue Methode zur Tumorbehandlung, die ein großes Entwicklungspotential besitzt und zu einer wichtigen Methode zur Behandlung von Tumoren werden wird. Preußisch Blau (PB) NPs mit hoher photothermischer Umwandlung, starkem Blau, magnetisch, guter Biokompatibilität und Stabilität werden als geeignet für die Krebs-PTT angesehen. Die Blutretentionszeit von PB-NPs ist jedoch kurz, wodurch ihre Antitumorwirkung stark reduziert wird. Das CD47 auf der Oberfläche von Erythrozyten ist das Selbsterkennungsprotein des retikuloendothelialen Systems in vivo, daher können die mit Erythrozyten beschichteten Nanomaterialien die Immunabwehrfähigkeit verbessern und die Halbwertszeit im Kreislauf verlängern. Die Erythrozytenmembran wurde verwendet, um die Wirkstoffakkumulation von PB an der Tumorstelle zu verbessern [10]. Als neues Drug Delivery System (DDS) hat der Träger extrazellulärer Vesikel (EV) die Vorteile der Sicherheit, der hohen Effizienz und der langen Zirkulation. Die Nachteile geringer Ausbeute, hoher Kosten und Heterogenität schränken jedoch die Anwendung von EV ein [38]. Die Herstellung von Membran-abgeleiteten künstlichen Vesikel durch Bruch und Selbstorganisation hat sich zu einer wirksamen Strategie zur Überwindung des Problems entwickelt. Die Größe und Einheitlichkeit der multifunktionalen nachahmenden Vesikel, die aus roten Blutkörperchen stammen, können gut kontrolliert werden. Die Forscher verwendeten aus Erythrozyten abgeleitete mimic Vesikel (MVs), die mit P-Glykoprotein (P-gp) siRNA und Doxorubicin (DOX) beladen sind, zur gezielten Behandlung von multiresistenten Tumoren. Dieses MV-basierte DDS bietet eine neue Richtung für die kollaborative zielgerichtete Therapie von Tumoren [11]. Die aus Erythrozyten gewonnene Transportplattform kann durch mechanische Operation entworfen werden, die den Durchmesser von Mikrometer bis Nano machen kann. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass die Echtzeitzirkulationsdynamik des Erythrozytenvektors mit seinem Durchmesser zusammenhängt. Die Forscher entwarfen einen optischen Mikro- und Nano-Erythrozyten-Träger basierend auf der Echtzeit-Fluoreszenzbildgebung von Partikeln im subkutanen Gefäßsystem gesunder Mäuse und untersuchten die Kreislaufdynamik. Das Ergebnis legt nahe, dass die durchschnittliche Emissionshalbwertszeit der Mikro- und Nanoträger in den Blutgefäßen  ~ 49 min bzw. 15 min betrug. Nach 7 Tagen erhöhte die zweite Injektion von Partikeln die durchschnittliche Emissionshalbwertszeit des Mikroträgers auf 1 h, und die variable Halbwertszeit der Nanocarrier lag im Bereich von 25 bis 60 min [39]. Auf der Trägeroberfläche exponiertes Phosphatidylserin ist ein wichtiger Mechanismus für ihre Entfernung aus dem Kreislauf [40]. Die Emissionshalbwertszeit von NPs im Blut ist nach der ersten Injektion kürzer, was darauf hindeutet, dass Makrophagen diese Partikel möglicherweise effektiver entfernen, wenn sie durch den Mechanismus der Phosphatidylserin-Oberflächenexposition vermittelt werden. Die Form- und Verformungseigenschaften der Mikroträger tragen zur Zykluszeit dieser Partikel bei. Diese biochemischen und biomechanischen Eigenschaften sind wichtige Faktoren für die sichere und effektive Translation der von roten Blutkörperchen abgeleiteten Plattform [39]. Daher zeigt diese Reihe von Forschungsergebnissen, dass detailliertere Forschungen zu von Erythrozyten abgeleiteten Vektoren erforderlich sind. Nur auf diese Weise können wir den Mechanismus des Trägers, der auf die Krankheit einwirkt, verstehen und diese Mechanismen nutzen, um bessere Träger aus Erythrozyten zu entwickeln.

Nachdruck mit Genehmigung von Ref.-Nr. [30]. Copyright © 2019, Theranostics

Schematische Darstellung der Bindungsmethode zwischen Erythrozytenmembran und NPs (A ), Biotin-Avidin-Brücken (B ), EDC/NHS-Kopplung (C ), Antikörper/Ligand-Rezeptor-Konjugation (D ) und passive Adsorption (Trampen) (E ) Methoden zur Refunktionalisierung der Erythrozyten-basierten Nanomedizin.

Blutplättchen

Thrombozyten sind eine Art Blutzelle ohne Kern. Die Lebensdauer von Thrombozyten beträgt etwa 8–10 Tage. Verglichen mit der langen Zirkulationszeit der Erythrozyten von vier Monaten kann durch die richtige Zirkulationszeit der Thrombozyten eine unnötige Akkumulation in vivo vermieden werden [41]. Das CD47-Membranprotein von Blutplättchen kann Makrophagen ein "Don't eat me"-Signal senden, um eine Phagozytose durch Makrophagen zu vermeiden. Daher wird erwartet, dass biomimetisches DDS für Blutplättchen das Entweichen von Makrophagen in vivo verbessert und die Retention im Tumorgewebe verbessert [17]. Studien haben gezeigt, dass Thrombozyten aufgrund ihrer zahlreichen angiogenen Regulatoren eine wichtige Rolle bei der Förderung der Tumorzellproliferation, der Tumorgefäßintegrität und der Tumorzellinvasion spielen. Plättchen-abgeleitete Mikropartikel (P-MPs), wie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Matrix-Metalloproteinase (MMP), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) und Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), können die Aktivierung von MAPK und AKT . induzieren Signalwege in Tumorzellen, um die Überexpression von Proteinen zu stimulieren, die für die Tumorzellproliferation erforderlich sind [42]. Die Thrombozytenaggregation steht im Zusammenhang mit zirkulierenden Tumorzellen (CTC). Darüber hinaus können Thrombozyten eine vaskuläre Extravasation von CTC verhindern, indem sie die Adhäsion zwischen Thrombozyten und Endothelzellen verstärken. Noch wichtiger ist, dass Blutplättchen CTC vor der Immunüberwachung durch natürliche Killerzellen schützen können. Daher ist es vielversprechend, DDS auf der Basis von Thrombozytenmembranen zu etablieren, indem der Vorteil des Targeting von Thrombozyten auf Tumorzellen genutzt wird. Die übliche Methode zur Herstellung der Thrombozytenmembran ist Ultraschall und wiederholtes Einfrieren-Auftauen [41]. In einer früheren Studie zu plättchenverkapselten NPs haben Hu et al. zeigten, dass Thrombozyten beladene NPs effektiv einkapseln können. Ein von Blutplättchen abgeleiteter Vektor hat eine starke Targeting-Fähigkeit zu verletzten Blutgefäßen und Tumoren und spielt eine gute therapeutische Rolle bei Krankheiten [43]. Liuet al. einen pH-responsiven Thrombozytenmembran-Lipid-Hybrid-Wirkstoffträger für die gezielte Tumorabgabe entwickelt. Das Plattformsystem zur Wirkstoffbeladung zeigte eine längere Plasmahalbwertszeit und eine verstärkte Tumorakkumulation, wenn Doxorubicin ausgelöst und in Maustumormodelle freigesetzt wurde. Dieses Ergebnis ist dem herkömmlichen pH-sensitiven Liposom überlegen (Abb. 2) [18]. Das Thrombozyten-DDS kombiniert immuntherapeutische Medikamente mit photothermischen Wirkstoffen. In der neuesten Forschung kombiniert Thrombozyten-DDS immuntherapeutische Medikamente mit photothermischen Medikamenten. Arzneistoffmodifizierte Blutplättchen werden an der Tumorstelle rekrutiert, um die Immunantwort gegen Krebs weiter zu aktivieren, das Wachstum von Resttumor zu hemmen und die Überlebensrate zu verbessern. Dies ist auf eine Entzündung und Verletzung an der Tumorstelle nach der Thermoablation zurückzuführen [19]. Die bestehenden Forschungen zu Thrombozyten-abgeleiteten Nanoträgern zeigen, dass thrombozytenvermitteltes DDS breite Perspektiven hat.

Nachdruck mit Genehmigung von Ref.-Nr. [14]. Copyright © 2019, Wiley

Schematische Darstellung der Herstellung von PEOz-Platesome-Dox. PEOz-Platesome-Dox wurde durch Coextrusion von PEOz-Liposom-Dox und PNV erzeugt.

Immunologische Zelle

Derzeit konzentrieren sich viele Menschen auf die Oberflächenmodifikation von NPs-Trägern, um sie an die biologische Umgebung und Komplexität anzupassen. Das mononukleare Phagensystem hat jedoch die Fähigkeit, Fremdstoffe zu erkennen und zu isolieren, was zu einer Abnahme der Wirkstoffkonzentration an der Tumorstelle führt [25]. NPs können aufgrund einer verbesserten Permeabilität und Retention auch Medikamente an Tumorareale abgeben, aber die Permeabilität von Tumorgefäßen wird oft durch vaskuläre strukturelle Anomalien und eine Heterogenität der Blutversorgung beeinflusst. Ein weiterer Grund, den wir berücksichtigen müssen, besteht darin, dass die Größe und Ladung der NPs auch deren Menge beeinflusst, die in den Tumor eindringt. Beispielsweise können NPs mit einem Durchmesser von mehr als 100 nm von Makrophagen phagozytiert oder von der Leber gefiltert werden [22]. Daher führt die Existenz dieser Faktoren oft dazu, dass NPs nicht effizient in die Tumorstelle eindringen können. Immunzellen spielen eine wichtige Rolle beim Tumor-Targeting und der Verhinderung der Wirkstoffdiffusion in normales Gewebe. Makrophagen werden aufgrund ihrer natürlichen Phagozytosefähigkeit, Blutbarriere und Chemotaxis gegenüber soliden Tumoren zu einem der idealen Wirkstoffträger für DDS. Von Makrophagen eingekapselte NPs erhöhen die Permeabilität von NPs für Tumorgewebe. Und die Antitumorwirkung wird noch verstärkt, wenn die Antitumormittel mit einer photothermischen Therapie kombiniert werden, was in einer bestimmten Forschung bestätigt wurde (Abb. 3) [23]. Monozyten gelten als Vorläufer von Makrophagen mit der Fähigkeit zur Phagozytose, Eliminierung verletzter Zellen und Beteiligung an der Immunantwort. Darüber hinaus sind Monozyten die größten Zellen im Blut, was die Beladung mit therapeutischen NPs erleichtert. Sie werden sich in Makrophagen differenzieren, wenn Monozyten an die Tumorstelle rekrutiert werden. Von Makrophagen verkapselte NPs wandern dann chemotaktisch in den anoxischen Bereich des Tumors [24, 44].

Nachdruck mit Genehmigung von Ref.-Nr. [20]. Copyright © 2016, Sci Rep

Schematische Darstellung des Makrophagen-basierten Mikroroboters mit PLGA-DTX-Fe₃ O₄ (links). Beschreiben Sie das Targeting und die Behandlung von Tumoren in der In-vivo-Umgebung (rechts).

Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), eine Unterteilung der weißen Blutkörperchen, sind spezifische T-Zellen, die verschiedene Zytokine sezernieren, um an der Immunfunktion teilzunehmen. Es hat eine abtötende Wirkung auf Virus- und Tumorzellen und bildet zusammen mit natürlichen Killerzellen eine wichtige Abwehrlinie gegen Viren und Tumore. CTL, auch Killer-T-Lymphozyten genannt, ist ein wichtiger Bestandteil der Antitumorfunktion des Körpers und eine der Hauptwirkungszellen der Tumorimmuntherapie. Es hat eine lange Blutzirkulationszeit und eine hohe Expression von Adhäsionsmolekülen. Daher hat CTL die Fähigkeit, die Tumorstellen zu rekrutieren und zu lokalisieren. All diese Vorteile bilden die Grundlage für die Behandlung von Tumoren mit CTL-abgeleiteten NPs [26].

Leukozyten sind eine Art farblose, kugelförmige und kernhaltige Blutkörperchen. Die Gesamtzahl der Leukozyten bei normalen Erwachsenen betrug (4,0–10,0) × 10 ⁹ /L [45]. Wenn eine Entzündung auftritt, werden Leukozyten aktiviert, um Bakterien oder Viren zu bekämpfen, was eine Manifestation ihrer wichtigen Rolle im Immunsystem ist. Leukozyten nehmen an verschiedenen Immunreaktionen, Zellinteraktionen und haben die Fähigkeit zu wandern [46]. Sie sind ideale Träger von Chemotherapeutika und regulatorischen Faktoren der Tumormikroumgebung (TEM), die hauptsächlich auf die Homing-Eigenschaften von Leukozyten in Entzündungs- und Tumorlokalisationen zurückzuführen sind. Roberto Molinaroet al. nutzten die Targeting-Eigenschaften von Leukozyten auf tumorassoziierte Blutgefäße mit Entzündung, um DOX effektiv an Mausmodelle mit Brustkrebs und Melanomen zu liefern. Die Ergebnisse zeigten, dass DOX-beladene Leukozyten eine stärkere Antitumoraktivität bei der Reduzierung des Tumorvolumens und der Verlängerung der Überlebenszeit zeigten [27, 47]. Neutrophile sind die am häufigsten vorkommende Art von Leukozyten und machen 40–75 % der Gesamtzahl der Leukozyten aus. Darüber hinaus sind Neutrophile der erste Zelltyp, der den Entzündungsort erreicht. Die Akkumulation von Neutrophilen-vermitteltem DDS an der Tumorstelle wird weiter verstärkt, wenn die photothermische Therapie eine Entzündung der Tumorstelle auslöst [48]. Bei nicht-krebsartigen Erkrankungen bieten die Migrationseigenschaften von Neutrophilen auch eine neue Idee für die Krankheitsbehandlung. Die Forschung zeigt, dass Neutrophile selektiv cRGD-Liposomen als Zellträger tragen können, wenn eine zerebrale Ischämie auftritt. So dringen Neutrophile in die Blut-Hirn-Schranke ein und dringen in das Hirnparenchym ein und bringen das Medikament schließlich an die Stelle, die behandelt werden muss [49]. CTCs im Blut sind leicht zu vermehren und bilden Metastasen in anatomisch entfernten Organen. Eine gezielte Therapie ist jedoch aufgrund des Kreislaufzustandes und der geringen Konzentration von CTCs schwierig. Glücklicherweise sind sie leicht in der Nähe von Endothelzellen zu sammeln, was den Migrationseigenschaften von weißen Blutkörperchen ähnelt. Der Hauptgrund ist, dass CTC in Volumen und Form den Leukozyten ähnlich ist, sodass es beim Blutfluss auch von einer Endothelzellwand umgeben ist. Diese Art von Randphänomen kann CTC in weißen Blutkörperchen effektiv umgeben. Mit anderen Worten, Leukozyten sind auch potenzielle therapeutische Vektoren für CTC [50].

Die natürliche Killerzelle (NK) ist eine wichtige Immunzelle des Körpers, die nicht nur mit Antitumor, Antivirus-Infektion und Immunregulation in Verbindung steht, sondern in manchen Fällen auch an Überempfindlichkeitsreaktionen und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist. NK kann Zielzellen und Abtötungsmedien erkennen. Im Gegensatz zu T- und B-Zellen handelt es sich um eine Art Lymphozyten, die Tumorzellen und virusinfizierte Zellen ohne Vorsensibilisierung abtöten können [51]. Deng et al. fanden heraus, dass NK-abgeleitete NPs gemäß der proteomischen Analyse der NK-Zellmembran eine gezielte Wirkung auf den Tumor haben. Zufriedenstellender ist, dass NK-Zellen auch die Polarisation von proinflammatorischen M1-Makrophagen induzieren oder verstärken können, wodurch eine Antitumorimmunität erzeugt wird. Unterstützt durch diese Theorie kapselten Deng und andere Forscher photodynamische Wirkstoffe in NK-Zellen ein. Das Ergebnis zeigte, dass NK-Zell-DDS eine starke immuntherapeutische Wirkung im Antitumorprozess zeigte. Es kann nicht nur das Wachstum des Primärtumors effektiv hemmen, sondern hat auch eine offensichtlich hemmende Wirkung auf entfernte Tumore [28].

Krebszelle

Die unendliche Fähigkeit von Krebszellen, sich zu replizieren, ist ein Ärgernis, aber die Fähigkeit von Krebszellen, dem Zelltod zu widerstehen, ermöglicht es ihnen, die Immunclearance zu überwinden [30]. Krebszellen, die Oberflächenadhäsionsmoleküle wie Epithelzelladhäsionsmoleküle, n-Cadherin und Galectin-3 exprimieren, haben homologe Adhäsionsdomänen, die das Auftreten einer multizellulären Aggregation fördern können. Die Fähigkeit zur homologen Bindung an Membranproteine ​​führt zur Verwendung von Krebszellen zur Oberflächenfunktionalisierung von NPs. Chenet al. verwendeten eine Krebszellmembran, um den Kern von ICG (Indocyaningrün)/Poly (Milchsäure-Glykolsäure) (PLGA) und die Krebszellmembranhülle zu verkapseln, um eine synchrone Ausrichtung und Tumorbehandlung zu erreichen. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Methode nicht nur eine hohe homologe Targeting-Wirkung auf Zellebene hatte, sondern auch eine überlegene räumliche Auflösung und eine tiefe Penetration auf Tierebene (Abb. 4) [29]. Studien haben gezeigt, dass Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Vermehrung von Krebszellen spielen. Die Initiierung der Apoptose in Mitochondrien führt zur Freisetzung von Zytokinen wie Zytochrom c, was zu einer Kaskade von Zytosolaktivität und Zelltod führt [52]. Das Mitochondrium steht auch in engem Zusammenhang mit der Multidrug-Resistenz (MDR) von Krebs [53]. Die gezielte Intervention des Mitochondriums wird eine vielversprechende Strategie für die Krebsbehandlung sein. Die Anhäufung von mitochondrialen zielgerichteten Medikamenten kann den mitochondrialen Apoptoseweg auslösen, was zum programmierten Zelltod und zum Selbstmord von Krebszellen führt. Studien haben gezeigt, dass Metalloxide wie Zink, Kupfer und Ceroxid durch diesen Mechanismus die Vermehrung von Krebszellen in einer Vielzahl von Krebszelllinien hemmen können. Daher haben einige Forscher Nanopartikel entwickelt, die auf Mitochondrien abzielen. Zum Beispiel wurden Zn-dotierte CuO-NPs (TPP-ZC-IR-PNPs) und die mit Docetaxel und Lonidamin (cl-M/DL) beladenen Systeme von Ruttala et al. Alle haben eine starke Targeting-Fähigkeit und einen therapeutischen Effekt in der Tumortherapie [52, 54].

Nachdruck mit Genehmigung von Ref.-Nr. [24]. Copyright © 2016, ACS-Publikation

Illustration der Krebszellmembran-biomimetischen NPs für die gezielte Erkennung der Ursprungskrebszelle, dual-modale Bildgebung und photothermische Therapie. (A ) Vorbereitungsverfahren von ICNPs. Extrahierende Krebs-MCF-7-Zellmembran, hybridisiert mit PEGylierten Phospholipiden (DSPE-PEG) und dann durch Extrusion auf ICG-beladene Polymerkerne aufgetragen. (B ) Schema der homologen Targeting-ICNPs für die dual-modale bildgebende photothermische Therapie. Durch spezifisches homologes Targeting und den EPR-Effekt (passives Targeting) realisierten ICNPs eine perfekte Tumorakkumulation, dual-modale FL/PA-Bildgebung und eine effektive photothermische Therapie nach intravenöser Injektion.

Stammzelle

Der Tumor kann Chemokine emittieren, um mesenchymale Stammzellen (MSCs) zu rekrutieren, um eine unterstützende Matrix für das Tumorwachstum zu bilden [55]. MSC ist eine Art pluripotenter Stammzelle, die die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, multidirektionalen Differenzierung und Regulierung der Immunantwort besitzt. Es wurde erfolgreich aus Gehirn, Lunge, Leber, Niere, Nabelschnurblut, Plazenta und anderen Geweben isoliert. Es wird spekuliert, dass MSCs in der Lage sein könnten, zum Ort der Verletzung oder Entzündung zu wandern und die Verletzung zu reparieren, indem sie gewebespezifische Zellen produzieren und/oder parakrine Faktoren freisetzen. MSCs können auch immunmodulatorische lösliche Moleküle sezernieren, um die Immunität zu regulieren und werden hauptsächlich zur Behandlung von Morbus Crohn, Leberversagen, Fibrose und anderen Krankheiten verwendet. Das Vorkommen von MSCs in der Mikroumgebung von malignen Tumoren ist hilfreich für das Tumorwachstum und die Metastasierung [56]. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass aus Nabelschnur gewonnene MSCs das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen bei Mäusen hemmen können [57, 58]. MSCs können Adenovirus, Lentivirus, Maus-Retrovirus und andere wichtige virale Vektoren effizient transduzieren. Die transformierten und genmodifizierten MSCs können in vitro weit verbreitet werden, was sie zum idealen Vektor des Gentransfers macht [59]. Die Tumorbildung erfordert neue Zellen, um sie zu unterstützen, ebenso wie sich entwickelndes oder geschädigtes Gewebe. Die Migration von MSCs in Tumorgewebe macht es weit verbreitet als Träger von Antitumor-Medikamenten. Stefania Lennaet al. haben Erfolge bei der Hemmung des Osteosarkomwachstums auf der Grundlage der photodynamischen Technologie von mit NPs beladenen MSCs erzielt. Sie stellten Chlorin e6 (Ce6)-gekoppelte Polydopamin-NPs (PDA-Ce6) her, die hergestellt und in MSCs geladen wurden. Die mit PDA-Ce6 (MSC-PDA-Ce6) beladenen MSCs können den Tumor angreifen und durchdringen. Erwähnenswert ist, dass die effektive Freisetzungsrate innerhalb von 72 h bis zu 60 % beträgt. MSC-PDA-Ce6 ist ein "trojanisches Pferd"-ähnlicher Transport durch den Endozytose-Exozytose-Endozytose-Prozess zwischen MSCs und Krebszellen. Erfreulicher ist, dass auch bei kleinen inoperablen Tumoren oder arzneimittelresistenten Patienten eine gewisse Hoffnung bestehen kann [33]. Ebenso hat es eine gute Wirkung bei der Behandlung von Melanomen [34].

Entwicklung

Proteine ​​auf der Membranoberfläche behalten die biologische Funktion der Zelle in der zellvermittelten Wirkstoffabgabetechnologie bei. Wie oben erwähnt, haben viele Studien gezeigt, dass die zellbasierte Wirkstoffabgabe die Biokompatibilität, die Targeting-Fähigkeit und die Immunabwehrfähigkeit verbessert, toxische Nebenwirkungen reduziert und die Bildung von Proteinkorona verhindert. All diese Vorteile vermeiden und reduzieren die Komplexität bei der Herstellung von NPs [55]. Die Nanotechnologie wurde aufgrund ihrer Vorteile der einfachen Oberflächenfunktionalisierung, des kontrollierbaren Designs und der Reduzierung von Arzneimittelnebenwirkungen in der Medizin umfassend untersucht. Der Durchmesser der in den Studien verwendeten NPs ist ähnlich dem von Bakterien, Viren und anderen Krankheitserregern, im Allgemeinen etwa 100 nm, sodass der Clearance-Mechanismus des retikuloendothelialen Systems in vivo leicht aktiviert werden kann. Zell-abgeleitete NPs reduzieren die Stimulation von Makrophagen zur Freisetzung von Zytokinen stark [60]. Ein ernstes Problem von NPs besteht darin, dass sie mit Plasmaproteinen in Kontakt kommen, wenn sie in das Blutsystem gelangen. An der Oberfläche von NPs adsorbierte Plasmaproteine ​​bilden eine Proteinkorona, die die Interaktion zwischen NPs und Blutbestandteilen beeinflusst, weiter zu einer erhöhten Zellaktivierung führt und schließlich zu Gerinnung oder sogar Thrombose führen kann [61]. Daher bietet die Kombination von NPs und Zelle eine neue Perspektive für die klinische Anwendung von DDS. Der Fortschritt des DDS spiegelt sich auch in der Kombination von Behandlung und Diagnose wider. Die Zugabe von ICG und anderen fluoreszierenden Farbstoffen mit photothermischer Wirkung macht es leicht, Arzneimittelspuren im Prozess von Antitumorzellen zu verfolgen. Gleichzeitig ist es auch für die Tumorbildgebung geeignet und der therapeutische Effekt leicht zu beurteilen [62]. Leider wird die aktuelle Technologie zur Wirkstoffabgabe in Zellen nur für die präklinische In-vitro-Forschung verwendet. Es ist nicht vorhersehbar, ob die Veränderungen der Zellmembranzusammensetzung und Oberflächenmodifikation zu einer Immunantwort führen werden, wenn die Technologie zur Wirkstoffabgabe im menschlichen Körper verwendet wird. Es ist nicht klar, ob das Medikament rechtzeitig in den Körper freigesetzt werden kann, um Zytotoxizität zu erzeugen, und ob der Abbau von NPs im Körper die menschliche Gesundheit beeinträchtigt. Diese Probleme werden zu weiteren Untersuchungen von DDSs basierend auf Zellen führen [63].

Schlussfolgerungen

Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie hat DDS auf Zellbasis die Vorteile der Verbesserung der Biokompatibilität, der Verbesserung der Immunabwehr, der langen Zirkulation und der Verbesserung des Targetings. Gleichzeitig kann die Einkapselung von Photosensibilisatoren, Chemotherapeutika und anderen Reagenzien in den Träger die kooperative Behandlung von Tumoren fördern. Erythrozyten, Blutplättchen, Leukozyten und andere Zellen bei DDS wurden umfassend untersucht und erzielten viele Ergebnisse. Derzeit wird am meisten an der Kombination von Blutzellen und NPs geforscht. NPs haben die Vorteile einer verbesserten Permeabilitäts- und Retentionswirkung (EPR), einer hohen Wirkstoffbeladungseffizienz und einer bestimmten Targeting-Fähigkeit, die klare Vorteile für die Tumortherapie haben.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Nicht zutreffend.

Abkürzungen

NPs:

Nanopartikel

PTT:

Photothermische Therapie

MMFn:

Magnetofluoreszierender Nanoträger

PD-L1:

Programmierter Tod Ligand-1

APCs:

Antigen-präsentierende Zelle

PB:

Preußischblau

DDS:

Medikamentenverabreichungssystem

EV:

Extrazelluläres Vesikel

MVs:

Mimische Vesikel

P-gp:

P-Glykoprotein

DOX:

Doxorubicin

P-Abgeordnete:

Von Blutplättchen abgeleitete Mikropartikel

VEGF:

Vaskulöser endothelialer Wachstumsfaktor

MMP:

Matrix-Metalloproteinase

EGF:

Epidermaler Wachstumsfaktor

PDGF:

Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor

CTCs:

Zirkulierende Tumorzellen

CTLs:

Zytotoxische T-Lymphozyten

TEM:

Tumor-Mikroumgebung

NK:

Natürliche Killerzelle

MDR:

Mehrfachresistenz

TPP-ZC-IR-PNPs:

Zn-dotierte CuO-NPs

cl-M/DL:

Zusammen mit Docetaxel und Lonidamin beladen

MSCs:

Mesenchymale Stammzellen

Ce6:

Chlor e6

PDA:

Polydopamin

ICG:

Indocyaningrün

EPR:

Verbesserte Durchlässigkeit und Rückhaltewirkung