Nanopartikel: Transformation der Krebsdiagnose und -therapie mit Präzision

Zusammenfassung

Traditionelle Krebstherapeutika wurden aufgrund verschiedener Nebenwirkungen und unzureichender Schädigung gezielter Tumoren kritisiert. Der Durchbruch von Nanopartikeln bietet einen neuartigen Ansatz zur Verbesserung traditioneller Behandlungen und Diagnostik. Tatsächlich können Nanopartikel nicht nur die Mängel traditioneller Krebsdiagnose und -behandlung beheben, sondern auch völlig neue Perspektiven und hochmoderne Geräte für Tumordiagnose und -therapie schaffen. Allerdings bleibt die meiste Forschung zu Nanopartikeln im In-vivo- und In-vitro-Stadium, und nur wenige klinische Studien über Nanopartikel wurden berichtet. In diesem Review fassen wir zunächst die aktuellen Anwendungen von Nanopartikeln in Krebsdiagnose und -therapie zusammen. Anschließend benennen wir die Herausforderungen, die die klinische Anwendung von NPs behindern, und liefern machbare Lösungen in Kombination mit der aktuellen Literatur der letzten zwei Jahre. Am Ende geben wir unsere Einschätzung zu zukünftigen Entwicklungen von NPs in Tumordiagnose und -therapie.

Einleitung

Die Inzidenz und Mortalität von Tumoren bleiben weltweit hoch. Jährlich gibt es fast 14 Millionen neue Krebspatienten und 8 Millionen Menschen sterben an krebsbedingten Erkrankungen [1]. In den letzten Jahren werden traditionelle Tumorbehandlungen wie Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Radiotherapie, Chirurgie etc. ständig dafür kritisiert, dass sie in ihrem Fortschritt steckenbleiben und viele Nebenwirkungen sowie unbefriedigende Behandlungsergebnisse haben. Aufgrund der Mängel traditioneller Tumortherapien haben immer mehr Forschungen begonnen, neue Tumormedizinmethoden mit Targeting-Fähigkeit, effektiver Tumorstammzellabtötung und geringen Nebenwirkungen zu suchen. Neue Tumorbehandlungsmethoden umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, physikalische Ablation, Gentherapie, Photodynamische Therapie (PDT) und Photothermische Therapie (PTT), die überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur traditionellen Tumortherapie gezeigt haben. Alle hier genannten Behandlungsmethoden haben ein gemeinsames Merkmal: sie erfordern Trägerkooperation. Obwohl Viren als Träger verwendet werden können, wurde bestätigt, dass virale Vektoren Insertionsmutagenese und Immunogenität verursachen [2]. Daher ist die Suche nach einem sichereren und effektiveren Träger zur obersten Priorität geworden.

Aufgrund ihrer geringen Größe, Biokompatibilität, Wirkstoffbeladung und physikalischen Eigenschaften, die physikalische Therapie unterstützen können, werden Nanopartikel zunehmend als Träger in neuen Tumorbehandlungsmethoden eingesetzt. Diese nanopartikel-vermittelten Therapien haben Vorteile wie Multifunktionalität, geringere Nebenwirkungen und bessere kurative Effekte [3]. Darüber hinaus haben viele medizinische Bildgebungstechnologien, die durch Nanopartikel vermittelt werden, eine bessere Klarheit und Genauigkeit, was eine präzise Tumordiagnose unterstützt [4]. Mit der Entwicklung von Nanotechnologie und Medizintechnik wurden Metalle und biologische Materialien wie Gold, Silber, Eisen, Liposomen etc. breit in der Herstellung medizinischer Nanopartikel (NPs) angewendet [5]. Derzeit nutzen viele Forscher diese Materialien basierend auf ihren physikalischen, chemischen und/oder biologischen Eigenschaften, um Medikamente, Bildgebungsmittel und sogar Gene in Nanopartikeln einzubetten, wodurch das bestehende Feld der Tumordiagnose und -therapie erweitert wird, wie z. B. gezielte Arzneimittelabgabe, verbesserte Bildgebung, Kryochirurgie, PTT und PDT [6].

Zusätzlich gibt es das Phänomen, dass die meisten Nanopartikel nur im In-vivo- und In-vitro-Stadium verbleiben. Es fehlt jedoch an Literatur, die die Gründe zusammenfasst, die die klinische Anwendung von NPs behindern. Daher zielt dieser Artikel darauf ab, nicht nur den Anwendungsstatus von Nanopartikeln im Bereich Tumordiagnose und -therapie zusammenzufassen, sondern auch die Faktoren zu finden, die den Eintritt von Nanopartikeln in klinische Anwendungen hemmen, und machbare Lösungen vorzuschlagen.

Herstellung und Charakterisierung medizinisch funktionaler Nanopartikel

In der Medizin häufig verwendete Nanopartikel können in drei Typen unterteilt werden: Metallnanopartikel, Nicht-Metall-Nanopartikel und Komposit-Nanopartikel, basierend auf ihren Bestandmaterialien und Funktionen, und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften werden durch Parameter wie Größe und Form beeinflusst. Daher ist es angesichts der funktionalen Anforderungen von Nanopartikeln in verschiedenen Anwendungsrichtungen sehr wichtig, einen geeigneten Herstellungsprozess zu wählen. Alle Herstellungsmethoden von Nanopartikeln können in zwei Methoden klassifiziert werden: Bottom-up-Ansätze und Top-down-Ansätze. Der Bottom-up-Ansatz basiert im Wesentlichen darauf, dass Basiseinheiten (Atome, Moleküle und sogar kleinere Partikel können als Basis für die Assemblierung der erforderlichen Nanostrukturen dienen) aufeinander gestapelt werden, um Nanopartikel zu bilden, während der Top-down-Ansatz im Wesentlichen ein fester Feststoff beginnt, in Nanopartikel zu zerfallen [7]. Tabelle 1 listet einige Beispiele für die Herstellung medizinischer Nanopartikel auf.

Unter den drei häufig in der Medizin verwendeten Nanopartikel-Typen sind Metallnanopartikel am weitesten verbreitet. Metallnanopartikel-Materialien umfassen Metalle und Metalloxide. Der am häufigsten verwendete Herstellungsprozess für Metallnanopartikel ist der Sol-Gel-Prozess, der in den 1990er Jahren von japanischen Wissenschaftlern Sugimoto et al. vorgeschlagen wurde und oft zur Herstellung monodisperser Metalloxid-Partikel in flüssiger Phase verwendet wird. Die Sol-Gel-Methode ist ein Bottom-up-Herstellungsprozess. Das Hauptprinzip dieser Methode zur Herstellung von Metallnanopartikeln besteht darin, einen gleichmäßig dispergierten Sol von Metallionen durch chemische und physikalische Mittel zu bilden, und dann durch Redox-Reaktion ein Gel zu bilden. Die im Gel erzeugten Metallnanopartikel können kontrolliert nukleieren, wachsen und ablagern. Solange die Monodispersität des im Experiment verwendeten Metallkolloids, das Konzentrationsverhältnis der Metallionen und des Oxidations-/Reduktionsmittels kontrolliert werden, kann die Größe der synthetisierten Metallnanopartikel kontrolliert werden. Abbildung 1 zeigt das schematische Diagramm der Sol-Gel-Methode.

Häufig verwendete Bottom-up-Methoden zur Herstellung von Metallnanopartikeln umfassen Ko-Fällung, hydrothermales Verfahren und photochemische Methode. Die Ko-Fällungsmethode ist ein Prozess der Nukleation, Wachstum und Aggregation in einer flüssigen Umgebung gleichzeitig. Wenn die Lösung übersättigt ist, werden große Mengen an kleinen, unlöslichen Produkten erhalten [15]. Die hydrothermale Methode ist ein in flüssiger Umgebung durchgeführter Prozess, um die Morphologie der resultierenden Nanopartikel durch Kontrolle des auf das Material in der Lösung angewendeten Dampfdrucks zu steuern. Zusätzlich gibt es einige Top-down-Methoden zur Herstellung von Metallnanopartikeln, wie Drahtexplosion und Kugelmahlen. Das Prinzip der Drahtexplosion besteht darin, dass bei der elektrischen Explosion die Metallatome verdampfen und schnell im Elektrolyten abkühlen, um Oxid-Nanopartikel zu bilden. Durch Kontrolle der Elektrolytzusammensetzung und Stromstärke können feinere und gleichmäßige Nanopartikel kontrolliert werden. Kugelmahlen ist eine Methode zur schnellen und großskaligen Herstellung von Nanopartikeln mit kontrollierbarer Größe unter Verwendung von Bearbeitungswerkzeugen wie Fräsplanetengetrieben durch Auswahl geeigneter Mahlzeit und zugehöriger Geräteprozessparameter. Neben Metallnanopartikeln kann dieses Herstellungsverfahren auch auf andere Nanopartikel-Typen angewendet werden.

Der zweite häufige Typ sind Nicht-Metall-Nanopartikel. In der Medizin häufig verwendete Nicht-Metall-Nanopartikel umfassen Polymer-Nanopartikel, biomolekül-abgeleitete NPs, kohlenstoffbasierte NPs und Silica-Nanopartikel [16–18]. Unter ihnen sind Silica-Nanopartikel am repräsentativsten. Die Silica-Oberfläche verfügt über reichlich Hydroxylgruppen, was die Bindung von Sonden oder fluoreszierenden Gruppen auf der Oberfläche erleichtert und daher flexiblere Funktionalität bietet. Häufig verwendete Synthesemethoden für Silica-Nanopartikel sind die Sol-Gel-Methode und die Stöber-Methode [19, 20]. Die klassische Stöber-Methode ist die einfache und effiziente Herstellung von Silica-Nanopartikeln durch Hydrolyse und Kondensation von Silikat unter alkalischen Bedingungen.

Mit der Entwicklung der Nanotechnologie wurden Komposit-Nanopartikel aufgrund ihrer überlegenen funktionalen Kompatibilität entwickelt. Metallnanopartikel haben viele Eigenschaften, die Nicht-Metall-Nanopartikel nicht haben, wie Plasmonenresonanzeffekt (SPR), Kontrollierbarkeit in einem Magnetfeld etc., aber Metallpartikel sind im Körper schwer abbaubar, und übermäßiger Einsatz hat eine gewisse Toxizität für Zellen [21]. Daher kann die Kombination von Nanopartikeln verschiedener Materialien zu Komposit-Nanopartikeln durch verschiedene Herstellungsmethoden funktionale Erweiterung erreichen. Wei et al. bereiteten Gold-Nanostäbe (Au NRs) vor und führten dann eine oberflächeninitiierte Atomtransfer-Radikalpolymerisation (SI-ATRP) von N-Isopropylacrylamid (NIPAAM) auf Au NRs durch, um nahinfrarot-responsive Nano-Hybride zu synthetisieren [22]. Dieses Komposit-Nanopartikel, das Metall- und Polymermaterialien kombiniert, verfügt sowohl über photothermische als auch nahinfrarot-entsprechende Wirkstofffreisetzungsfähigkeiten. Die umhüllende Hydrogel-Schale verleiht diesem Nanopartikel eine bessere Biokompatibilität als einzelne Au-Nanopartikel. Prakash synthetisierte Komposit-NPs mit Au als Kern und SiO₂ als Schale durch die verbesserte Stöber-Methode. Die inerte Schale der Kern-Schale-Nanopartikel ist vorteilhaft, um die Toxizität von Metallpartikeln zu reduzieren und die Materialstabilität und Wirkstofftragfähigkeit der ursprünglichen einzelnen Metall-NPs zu verbessern [23].

Zusätzlich zu den oben genannten traditionellen Herstellungsmethoden von Nanopartikeln sind mit der Entwicklung der Nanotechnologie-Wissenschaft neue Anforderungen an ökologischen und Umweltschutz gestellt worden, sodass neue umweltfreundliche Nanopartikel-Synthesemethoden entstanden sind [24]. Erstmals verwendeten Hajar et al. Stevia rebaudiana als biologisches Reduktionsmittel, um erfolgreich ZnS-Nanopartikel mit Partikelgrößen von 1 bis 40 nm zu synthetisieren. Die auf diese Weise synthetisierten ZnS-Nanopartikel haben gute Biokompatibilität [25]. Nach den Prinzipien der Grünen Chemie verwendeten Miri et al. P. farcta-Extrakt (eine zur Familie der Leguminosen gehörende Pflanze), um schnell CeO₂-NPs mit einer Partikelgröße von ca. 30 nm zu synthetisieren. Diese Art von Nanopartikeln hat gute Biokompatibilität [26].

Nanopartikel für medizinische Bildgebung

Medizinische Bildgebung spielt eine wichtige Rolle bei Diagnose und Behandlung von Tumoren. Viele Nanopartikel, wie Eisenoxid-NPs, haben optische, magnetische, akustische und strukturelle Eigenschaften, die die Bildgebung verbessern können (Abb. 2). Einige Studien haben gezeigt, dass die Einführung von NPs in Zielgewebe den Bildkontrast verbessern und bessere Bildführung für Tumorchirurgie und -diagnose bieten kann [27]. Zum Beispiel können NPs in der Kryochirurgie die Bildqualität des Tumors und der Eiskugelränder verbessern, was hilft, die Eiskugeln präzise abzudecken und den therapeutischen Effekt zu verbessern [28]. Darüber hinaus bestehen die meisten in der Bildgebung verwendeten Nanopartikel aus Metall. Je nach Unterschied der verschiedenen Bildgebungsprinzipien werden Nanopartikel auch aus verschiedenen Metallmaterialien hergestellt. Tabelle 2 listet einige aktuelle Beispiele für NPs aus verschiedenen Materialien für medizinische Bildgebung auf.

Optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine nicht-invasive, mikrometer-auflösende biomedizinische Bildgebungstechnologie. OCT ist nützlich für Echtzeit-Diagnose und chirurgische Führung. Allerdings kann OCT inelastisch gestreutes Licht nicht detektieren, da dieses Licht nicht kohärent im einfallenden Feld ist [35]. Kürzlich haben viele Forschungen bewiesen, dass der Bewegungszustand von NPs in der Lage sein kann, die Amplitude von OCT zu verändern, was dieses Problem lösen könnte. Die Beeinflussung der Bewegung von NPs durch ein Magnetfeld kann lokale Änderungen in der Lichtstreuung verursachen. Einige Studien wiesen darauf hin, dass das Platzieren magnetischer NPs in einem Magnetfeld zur Steuerung ihrer Bewegung die optische Streuung im Bereich verändern kann, sodass das ursprünglich inkohärente inelastisch gestreute Licht detektiert werden kann. Diese neue Bildgebungsmethode ist die magnetbewegte optische Kohärenztomographie (MMOCT) [36].

MRT ist eine der effektivsten nicht-invasiven Tumor-Detektionstechnologien. Dennoch beeinträchtigt der Mangel an MRT-Signalvergleich zwischen biologischem Hintergrund und Krebsgewebe oft die klinische Tumordiagnose [37]. MRT ist ein Scan-Bildgebungsverfahren, das die Magnetisierung von Wasserstoffmolekülen in Wassermolekülen misst. Jede anatomische Struktur präsentiert ein anderes Bild, da die Protonen jedes Gewebes unterschiedliche Änderungen in der Magnetisierung verursachen. Die Sichtbarkeit der Bilder kann durch Anwendung von mehr Kontrastmitteln verbessert werden [38, 39]. Der tumorbezogene EPR-Effekt (Enhanced Permeability and Retention), der in der Früherkennung von Tumoren weit genutzt wird, erzeugt große Kontrastverstärkungsfähigkeit für magnetische NPs [40]. Eisenoxid-magnetische NPs (IONPs), die derzeit die häufigsten MRT-Nanoprob-Kontrastmittel sind, haben eine gewisse Zellzielgerichtetheit [41]. Zum Beispiel haben Studien gefunden, dass IONPs bei der Diagnose von Leberkrebs mittels MRT in gesunde Leber-Kupffer-Zellen eintreten können, aber aus Krebszellen ausgeschlossen werden, was zu niedrig-signaligem gesundem Gewebe und hoch-signaligem Tumorengewebe führt [42]. Basierend auf aktuellen Studien können geeignete Partikeloberflächenmodifikation und angemessene tumor-spezifische Bio-Oligomere in NPs die NPs besser in Tumoren fixieren, um klarere Bildgebungsergebnisse zu erzielen und sogar für frühe Mikrotumor-Bildgebung verwendet werden. Zum Beispiel fanden Studien, dass AuNPs, die auf humanes Transferrin abzielen, den Bildgebungseffekt von Hirntumoren signifikant verbessern können [43]. Gao et al. statteten paramagnetische NP-Sonden mit anti-epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-monoklonalen Antikörpern (mAb) aus, um Bildgebung kleiner Tumoren zu erreichen [44].

Nanopartikel für gezielte Arzneimittelabgabe

Obwohl Chemotherapeutika derzeit die am häufigsten verwendete Behandlung für Tumoren sind, haben sie immer noch das Problem der schlechten Zielanreicherung in malignen Tumorarealen und Überakkumulation in gesundem Gewebe [45]. Dies kann die Inhibition von Zellen verursachen, die sich stark teilen, wie Knochenmark, Haarfollikel, gastrointestinale Zellen und Lymphozyten, was zu Nebenwirkungen wie Knochenmarksdepression, Mukositis, Haarausfall und sogar Tod führt [46]. Gezielte Arzneimittelabgabe, die eine aktive Differenzierung zwischen normalen Zellen und Krebszellen für die Arzneimittelabgabe bezeichnet, hat bessere Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen als die konventionelle Behandlung [47]. Viele Studien haben bestätigt, dass NPs Chemotherapeutika durch aktives oder passives Targeting zu Tumorzellen transportieren können [48]. Darüber hinaus haben viele Experimente gezeigt, dass NPs auch eine wichtige Rolle bei der gezielten Abgabe von Immunmedikamenten spielen [48].

Wie in Abb. 3 gezeigt, beruht passives Targeting oft auf einigen pathophysiologischen Charakteristika von Tumorengewebe, einschließlich abnormer Blutgefäße, Temperatur, pH und Oberflächenladung von Tumorzellen [49]. Zum Beispiel können NPs mit einem Durchmesser von ca. 400 nm aufgrund des Enhanced Permeability and Retention (EPR) Effekts der Blutgefäße im Tumorengewebe passiv in das Tumorengewebe transferiert werden [50]. Es gibt jedoch viele Einschränkungen des passiven Targeting-Ansatzes hinsichtlich physikochemischer Eigenschaften von NPs wie Durchmesser, Oberflächenladung, Molekulargewicht, Hydrophobie oder Hydrophilie. Außerdem unterperformt die passive Targeting-Technik in der Arzneimitteldiffusionseffizienz und zeigt unzureichenden EPR-Effekt in Tumorzellen [51]. Aufgrund der Mängel des passiven Targetings hat sich die Forschung zu Arzneimittelabgabe-NPs in den letzten Jahren auf aktives Targeting (Ligand-Targeting) verlagert. Tabelle 3 hebt einige aktuelle Beispiele für NPs in der Arzneimittelabgabe hervor.

Aktives Targeting (Ligand-Targeting) NPs tragen oft Liganden von tumor-spezifischen Biomarkern [61]. Wie in Abb. 4 gezeigt, wenn der Ligand den Rezeptor auf der Tumoroberfläche kontaktiert, können NPs durch rezeptorvermittelte Endozytose von Tumorzellen internalisiert werden, und die Medikamente können aufgrund von saurem pH und spezifischen Enzymen in der intrazellulären Umgebung freigesetzt werden [62]. Als Targeting-Liganden werden in der aktuellen Forschung allgemein Folsäure, Transferrin, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und Glykoprotein verwendet [62]. Zum Beispiel beobachteten Sandoval et al. signifikante Arzneimittelanreicherung und evidente Wirksamkeit in der Behandlung von Mäusen mit Brustkrebs durch EGFR-targetierte Stearyl-NPs, ausgestattet mit Gemcitabin [63]. Pandey et al. fanden, dass folsäure-targetierte Gold-NPs, die Berberinhydrochlorid (BHC) tragen, Medikamente effektiv an menschliche Zervixkrebszellen liefern können, die Folsäure-Rezeptor exprimieren [64].

In den letzten Jahren wurde im Vergleich zu Chemotherapeutika die durch kurze interferierende RNA (siRNA) vermittelte Gen-Silencing-Therapie als neue Perspektive für Tumorbehandlung angesehen [64]. Obwohl Viren als Liefervehikel für siRNA verwendet werden können, wurde bestätigt, dass virale Vektoren Insertionsmutagenese und Immunogenität verursachen [65]. Im Gegensatz dazu wird berichtet, dass Selen-NPs großes Potenzial als siRNA-Träger haben, da das Spurenelement Selen selbst Tumorentstehung reduzieren, Arzneimitteltoxizität senken und Immunfunktion regulieren kann [66]. Zusätzlich kann die Oberfläche von Selen-NPs verschiedene tumor-targetierende Moieties (wie Folsäure, Hyaluronsäure und RGD-Peptid) laden, um die Tumor-Targeting-Fähigkeit zu verbessern [67]. Xia et al. berichteten, dass Selen-NPs (RGDfC-Se@siRNA), targetiert durch RGDfC-Peptid, eine hervorragende Fähigkeit haben, HeLa-Zervixkrebs zu targetieren [60]. Da RGDfC spezifisch mit αᵥβ₃-Integrin kombinieren kann, der von einer Vielzahl von Tumorzellen hoch exprimiert wird, können RGDfC-Se@siRNA-NPs für gezielte Arzneimittelabgabe für eine Vielzahl von Tumoren wiederverwendet werden [68]. Strukturell können RGDfC-SeNPs mit positiver Ladung negativ geladenes siRNA durch ihre elektrostatische Wechselwirkung eng verpacken [69]. Durch Tierversuche zeigen RGDfC-Se@siRNA-NPs die Fähigkeit, effizient in Tumorzellen über clathrin-assoziierte Endozytose einzutreten. In Tumorzellen kann es schnell siRNA freisetzen und effizient verwandte Gene zum Schweigen bringen und die Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) fördern, um Tumorzellproliferation zu inhibieren und Tumorzellapoptose zu fördern [69]. Zusätzlich haben multiple SeNPs ausgezeichnete biologische Sicherheit demonstriert und keine offensichtlichen toxischen Schäden an Leber, Niere, Herz, Lunge, Milz und anderen Hauptorganen von Mäusen [60, 70, 71].

Derzeit, obwohl viele NPs in gezielter Arzneimittelabgabe verwendet werden, bleiben die meisten Anwendungen im Stadium von Zell- oder Tierexperimenten und fehlen potente klinische Anwendungsunterstützung. Darüber hinaus werden viele NPs intratumoral verabreicht, was den Anwendungsbereich von NPs für Tumoren begrenzt und spezielle NP-Arzneimittelabgabe-Tools und andere Abgabemethoden fehlen.

Daher könnte die Erforschung eines besseren Verabreichungswegs für NPs eine Richtung für die zukünftige Forschung von gezielten Arzneimittelabgabe-NPs sein. Laut bestehenden akademischen Journalen könnte die vaskulär-interventionelle Verabreichung ein machbarer Weg sein. In der Annahme wird zunächst die Position des tumorversorgenden Blutgefäßes mit Hilfe von Bildgebung lokalisiert, und dann wird ein Führungsdraht verwendet, um NPs direkt in das tumorversorgende Blutgefäß einzuführen und die Bewegung der NPs in einem kleinen Bereich durch gleichzeitiges Anwenden eines Magnetfeldes zu kontrollieren. Daher können NPs an der richtigen Position fixiert werden, ohne durch den Blutfluss im Gefäß beeinflusst zu werden. Andernfalls haben NPs für gezielte Arzneimittelabgabe nur bestimmte Einschränkungen. Targeting-NPs werden die systemische Verteilung von Chemotherapeutika beeinflussen und den Effekt der Chemotherapie auf freie Tumorzellen und Mikrometastasen reduzieren. Wenn sie mit gezielten Medikamenten ausgestattet sind, neigt der Targeting-Effekt dazu, verstärkt zu werden, wobei die Verbesserung basierend auf bestehenden Studien nicht evident ist. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Anti-Tumor-Medikamente alle Tumorstammzellen allein eliminieren. Dennoch neigt physikalische Therapie basierend auf den physikalischen Eigenschaften von NPs dazu, effektiver gegen Tumorstammzellen zu sein. Daher scheinen multifunktionale NPs als gezielte Arzneimittelträger ratsam für die Zukunft, wie Kryochirurgie, Photothermische Therapie (PTT) und Photodynamische Therapie (PDT) etc., um multifunktionale NPs für Tumorbehandlung zu bilden.

Nanopartikel für Kryochirurgie

Kryochirurgie, die Technik der Zerstörung von Tumorengewebe durch Einfrieren, hat Vorteile wie geringe Invasivität, niedrige Kosten, weniger intraoperative Blutungen und weniger postoperative Komplikationen, aber es gibt immer noch Nachteile wie unzureichende Einfriereffizienz und Einfrierschäden an umliegendem Gewebe [28]. Obwohl Schutzmittel wie Antifrostprotein (AFP-1) zur Unterstützung der Kaltablation genutzt wurden, ist der Effekt immer noch nicht ideal [72]. Mit der Entwicklung der Nanotechnologie wurde das Konzept der Nano-Kryochirurgie vorgeschlagen. Der grundlegende Mechanismus der Nano-Kryochirurgie besteht darin, NPs mit spezifischen physikalischen oder chemischen Eigenschaften in Tumorengewebe einzuführen. Durch Nutzung der Eigenschaften von NPs kann nicht nur die Effizienz und Wirksamkeit des Einfrierens verbessert werden, sondern auch die Bereichsanpassung und die Richtung der Eiskugelbildung kontrolliert werden. Somit ist die Nano-Kryochirurgie in der Lage, Tumorengewebe abzutöten und gleichzeitig umliegendes gesundes Gewebe vor Einfrieren zu schützen [73]. Die Vorteile der Nano-Kryochirurgie sind in Abb. 5 dargestellt.

Bei der Kryochirurgie ist die intrazelluläre Eisbildung der Schlüssel zur Tumorzellschädigung. Gleichzeitig beweist Forschung, dass NPs intrazelluläre Eisbildung effektiv induzieren können [28]. NPs als externe Partikel können heterogene Nukleation induzieren. Studien haben gefunden, dass Gewebe, die mit NPs angereichert sind, schneller gefrieren als konventionelle Gewebe und anfälliger für heterogene Nukleation sind. Unter gleichen Einfrierbedingungen ist die Eisbildung von Gewebe mit NPs einfacher, was bedeutet, dass NPs die Geschwindigkeit und Wahrscheinlichkeit der Eisbildung in Zellen signifikant erhöhen können, was Tumorzellen effektiver abtöten kann [74]. Zusätzlich werden NPs mit Metalloxid die thermische Leitfähigkeit im Tumorengewebe signifikant verbessern. Zum Beispiel verglichen Liu und Deng die Temperaturantwortkurve von Schweinegewebe mit und ohne NPs. Sie fanden, dass Gewebe mit NPs schnell abkühlten, und die niedrigste Temperatur 115 °C erreichen konnte, was viel niedriger war als die Kontrollgruppe ohne NPs.

Da Tumoren meist unregelmäßig geformt sind, neigen die Eiskristalle, die durch traditionelle Kryochirurgie erzeugt werden, dazu, nicht das gesamte Tumorengewebe abzudecken. Im Vergleich zur traditionellen Kryochirurgie kann die Nano-Kryochirurgie dieses Problem leicht bewältigen. Da NPs in die intrazelluläre Flüssigkeit eindringen und gute physikalische Eigenschaften wie thermische Leitfähigkeit haben, ist es möglich, die Wachstumsrichtung und Richtung der Eiskugel durch die Verteilung der NPs zu kontrollieren [73].

Bei der Kryochirurgie kann unzureichendes Einfrieren das Tumorengewebe nicht vollständig zerstören, und übermäßiges Einfrieren kann angrenzendes gesundes Gewebe schädigen. Besonders wenn der Tumor in engem Kontakt mit fragilen Organen ist, seine Lage tief ist oder seine Form unregelmäßig ist, kann der Schaden am gesunden Gewebe besonders schwerwiegend sein. In den letzten Jahren haben Phasenwechselmaterialien (PCMs), die aus NPs hergestellt wurden, hervorragendes Schutzpotenzial für umliegendes gesundes Gewebe während der Kryochirurgie demonstriert [75]. Zum Beispiel mikroverkapselten Lv et al. Phasenwechsel-NPs mit großer latenter Wärme und niedriger thermischer Leitfähigkeit durch Liposome und injizierten vor der Kryochirurgie mikroverkapselte Phasenwechsel-NPs in gesundes Gewebe um den Tumor und fanden, dass Niedrigtemperaturschäden an gesundem Gewebe vermieden wurden [76].

Obwohl NPs breit in der Kryochirurgie verwendet wurden, gibt es immer noch eine Reihe von Mängeln. Erstens ist es immer noch nicht möglich, NPs in vitro zu kontrollieren, was zu ungleichmäßiger Verteilung von NPs im Tumorengewebe und unbefriedigender erwarteter Funktion führt. Zweitens, obwohl es eine Vielzahl magnetischer Nanopartikel gibt, ist der tatsächliche Effekt der in-vitro-Magnetfeldkontrolle von NPs immer noch nicht ideal. Zusätzlich fehlt der Nano-Kryochirurgie klinische experimentelle Forschung, und viele NPs befinden sich noch im Laborstadium.

Die Anwendung von NPs in der Kaltablation kann allgemein in zwei Typen unterteilt werden: synergistischer Effekt und schützender Effekt, die sich in Bezug auf Designanforderungen der NPs und Verteilung im Körper unterscheiden. In der Zukunft könnte die Nano-Kryochirurgie durch eine Vielzahl von NPs unterstützt werden, nämlich synergistische NPs sind im Tumor verteilt, während schützende NPs um den Tumor verteilt sind. Zusätzlich könnten viele Nano-Positionierungsgeräte, wie die für Tumorpositionierung vor radioaktiver Partikelimplantation derzeit verwendete 3D-gedruckte koplanare Schablone (3DPCT), in der Kryochirurgie verwendet werden. Vor der Kryochirurgie können schützende NPs durch 3D-Druck koplanarer Schablone (3DPCT) und CT-Führung um den Tumor punktiert und injiziert werden, um umliegendes gesundes Gewebe zu schützen. Die NPs können die Kryochirurgie-Eiskugeln unterstützen, die unregelmäßigen Tumorrand abzudecken. Dann werden synergistische NPs durch die voreingestellte Ablationspunktion oder vaskuläre Intervention in das Tumorengewebe eingeführt, um Kaltablation durchzuführen. Diese Nano-Kryochirurgie-Technik kann nicht nur die Schwierigkeiten der Kaltablation unregelmäßiger Tumoren überwinden, sondern auch den Effekt der Kaltablation erhöhen und den Schaden an gesundem Gewebe reduzieren. Diese Methode könnte die zukünftige Forschungsrichtung der Nano-Kryochirurgie werden. Tabelle 4 hebt einige aktuelle Beispiele für NPs in der Kryochirurgie hervor.

Nanopartikel für PTT und PDT

Derzeit haben photothermische Therapie (PTT) und photodynamische Therapie (PDT) basierend auf Nanopartikeln (NPs) die Vorteile starker Wirksamkeit, geringer Invasivität und milder Nebenwirkungen bei der Tumorbehandlung gezeigt (Abb. 6) [80]. Neben der direkten Abtötung von Tumorzellen können Fragmente toter Tumorzellen, die durch PDT- und PTT-Behandlung erzeugt werden, als potenzielle Antigene dienen, um eine kontinuierliche Immunantwort auszulösen, genannt photothermische und photodynamische Immuntherapie [81]. Nanopartikel, die basierend auf dem PTT-Behandlungskonzept entworfen wurden, sind eine neue Art von Licht-zu-Wärme-Umwandlungs-Nanomaterialien, die Lichtenergie in Wärmeenergie umwandeln können, um Krebszellen abzutöten. Im Vergleich zu traditionellen photothermischen Umwandlungsmaterialien haben Nanopartikel viele Vorteile. Erstens können NPs den Effekt der tumorzielgerichteten Aggregation durch Partikeloberflächenmodifikation erreichen, was zu höherer Anreicherungsfähigkeit des Zieltumors beiträgt [82, 83]. Zweitens haben Nanopartikel bessere Bildgebungsfähigkeiten als traditionelle photothermische Materialien, die durch CT, MRT und photoakustische Bildgebung präzise positioniert werden können [84, 85]. Zielgerichtete Nanopartikel, synthetisiert von Pan et al., können PTT unter 0,2 W/cm² NIR durchführen, um Tumorzellapoptose durch Zerstörung der Tumorzellkern-DNA und Hemmung des DNA-Reparaturprozesses zu induzieren [86]. Tabelle 5 listet einige aktuelle Beispiele für NPs in PDT und PTT auf.

Zusätzlich haben einige Studien gefunden, dass nanopartikel-vermittelte PTT Tumor-Multidrug-Resistenz (MDR) umkehren kann. Die Überexpression von Arzneimitteltransportern, Multidrug-Resistance-assoziiertem Protein 1 (MRP1) und P-Glykoprotein (p-gp), wird allgemein als Ursache für MDR in verschiedenen Tumoren angesehen [95]. Zum Beispiel können multifunktionale lichtgetriggerte Nanopartikel, entworfen von Li et al., die Expression von MRP1 in PTT inhibieren, was folglich die Arzneimittelresistenz von A549R-Zellen umkehrt [96]. Wang et al. berichteten, dass sowohl Gold-Nanopartikel als auch kohlenstoffbasierte Nanopartikel DOX-Resistenz überwinden können, indem sie die Expression von Hitzeschock-Faktor-Trimer in PTT fördern, wodurch die Generierung von p-gp inhibiert wird [97, 98]. Außerdem kann nanopartikel-vermittelte PTT auch die Wirksamkeit der Chemotherapie erhöhen, indem sie die Integrität der Tumorzellmembranen zerstört [99].

PDT ist eine Behandlung, die die selektive Retention von Photosensibilisatoren (PSs) in Tumorengewebe unter Aktivierung von spezifischer Wellenlänge Anregungslicht und Gegenwart von molekularem Sauerstoff nutzt, um Singulett-Sauerstoff und andere reaktive Sauerstoffspezies zu produzieren, was zu Tumorzellapoptose und -nekrose führt [100]. Traditionelle PS haben jedoch schlechte Tumortargeting, schlechte Löslichkeit und Instabilität, was sie anfällig für die interne Umgebung macht [100]. Nanopartikelträger, modifiziert durch Targeting-Moleküle, können nicht nur die Stabilität und Biokompatibilität von PS verbessern, sondern auch PS zu Zielzellen liefern, was die Wirksamkeit verbessert und Nebenwirkungen reduziert [100]. Zusätzlich haben einige gängige Nanomaterialien, wie Gold-Nanostäbe, selbst hervorragende PTT-Effekte. Zum Beispiel fanden Vankayala et al., dass die Exposition von Gold-Nanostäben gegenüber nahinfrarotem Licht (915 nm) effizient die Generierung von Singulett-Sauerstoff induzieren konnte [100].

In den letzten Jahren hat die Rolle von Up-Conversion (UC) Nanopartikeln in PDT viel Aufmerksamkeit erregt. Die NPs können langwellige Lichtanregung in mehrere kurze Wellenlängen umwandeln, was es UC ermöglicht, das traditionelle PS-abhängige kurzwellige Anregungslicht durch nahinfrarotes Licht mit starker Gewebepenetrationsfähigkeit zu ersetzen [101]. Zum Beispiel entwickelten Li et al. dual-band lumineszente Lanthanid-Nanopartikel als PS-Träger. Diese UC-Nanopartikel nutzen die Anregungslichtwellenlänge von 808 nm, um bildgeführtes PDT ohne Beeinträchtigung der Bildgebungssignale zu erreichen [102].

Da die meisten in der Phototherapie verwendeten Photosensibilisatoren Metalle sind, muss die Biokompatibilität von NPs, die für anorganische Nanomaterialien wie Metallionen entworfen wurden, noch verbessert werden.

NPs-vermittelte Phototherapie wird jetzt nicht nur für die Wirksamkeit gegen Tumoren, sondern auch für das Potenzial des freien internen Raums von Nanopartikeln geschätzt, da die Therapie nur die physikalischen Eigenschaften des NP-Gerüsts nutzt. Daher werden NPs oft durch PDT und PTT multifunktionalisiert. In der Zukunft könnten solche NPs als dedizierte NPs für Tumorstammzellen entworfen werden, die nicht empfindlich auf Chemotherapie reagieren. Tumorstammzellen sind lange Zeit dormant und haben eine Vielzahl von Arzneimittelresistenz-Molekülen, sodass sie durch konventionelle Behandlungen wie Chemotherapie schwer abzutöten sind, während Lichttherapie effektiver ist, indem sie Tumorstammzellen physikalisch abtötet. In der Zukunft könnte nanophysikalische Therapie mit vielen anderen Techniken kombiniert werden, wie multifunktionale NPs für Photothermische Therapie nach Kryochirurgie. Multifunktionale NPs-vermittelte Therapie kann ihre Eigenschaften von geringen Nebenwirkungen, starker lokaler Letalität und Tumorstammzellabtötung voll ausspielen. Zusätzlich, da Nano-Physiotherapie einen lokalen Abtötungseffekt hat und Tumorstammzellen effektiv abtöten kann, könnte sie zu einer Behandlungsmethode für kleine Metastasen werden.

Nanopartikel für Radiotherapie

Radiotherapie (RT) ist eine Tumorbehandlungstechnik, die lokale Zellen durch ionisierende Strahlung, die durch Strahlen erzeugt wird, abtötet und derzeit eine effektive Behandlung für viele primäre und metastatische solide Tumoren ist [103]. Experimente beweisen, dass Radiotherapie Tumorstammzellen effektiv abtöten kann [104]. Allerdings bleibt, wie die Wirksamkeit der Radiotherapie weiter verbessert werden kann, eine ernsthafte Herausforderung. In den letzten Jahren haben Nanopartikel im Bereich der Radiotherapie starke Radiosensibilisierungsfähigkeiten, tumorzielgerichtete Abgabefähigkeiten von Radiosensibilisierungsmedikamenten und Bildgebungsführungsverbesserungsfähigkeiten demonstriert [105]. Derzeit sind die beliebtesten Nanopartikel aus hohen Z (Ordnungszahl) Metallmaterialien hergestellt, die durch chemische Inertheit und starke Strahlungsabsorptionskapazität gekennzeichnet sind. Sie erzeugen verschiedene Reaktionen wie Photoelektrischen Effekt und Compton-Effekt nach Absorption von Strahlung, wodurch verschiedene Teilchen wie Optoelektronen, Compton-Elektronen und Auger-Elektronen freigesetzt werden. Diese Elektronen reagieren mit organischen Molekülen oder Wasser in Tumorzellen, um eine große Anzahl freier Radikale zu erzeugen, was zu synergistischer Chemotherapie führt [106]. Gängige Chemotherapie-sensibilisierte NPs werden derzeit in Edelmetalle, Eisenoxide und Halbleiter hinsichtlich Materialien kategorisiert.

Edelmetall-NPs bestehen aus hohen Ordnungszahl Metallmaterialien wie Gold, Silber, Gadolinium, Hafnium, Platin, Bismut etc. [107]. Unter ihnen sind Gold-Nanopartikel aufgrund ihrer guten Biokompatibilität, chemischen Stabilität und relativ starken photoelektrischen Absorptionskoeffizienten die beliebtesten NPs geworden [108]. Im Jahr 2000 entdeckten Herold et al. die chemosensibilisierende Fähigkeit von Gold-Nanopartikeln in Kilovolt-Röntgenstrahlen. Heutzutage ist der spezifische Mechanismus der Chemosensibilisierung von Gold-Nanopartikeln noch nicht klar, und die Mainstream-Ansicht glaubt, dass er von der photoelektrischen Absorptionskapazität der hohen Ordnungszahl abhängt [109]. Zusätzlich gibt es Studien, die suggerieren, dass das Vorhandensein von Gold-Nanopartikeln die chemische Sensibilisierung von DNA gegenüber Strahlung verbessert, was die durch ionisierende Strahlung (IR) induzierte DNA-Schädigung erhöht. Gleichzeitig können Gold-NPs den Mechanismus der Radiotherapie-Sensibilisierung wie freie Radikalerzeugung katalysieren [105]. Zum Beispiel fand Liu, dass AuNPs die Produktion von Hydroxylradikalen sowie den Abtötungseffekt von Röntgenstrahlen und schnellen Kohlenstoffionen auf Zellen signifikant erhöhen konnten [110]. Die Hypothese des Chemosensibilisierungsmechanismus anderer Edelmetalle ist ähnlich wie die von Gold-Nanopartikeln. Besonders haben Platin-NPs aufgrund ihrer inhärenten Natur einen Anti-Tumor-Effekt. Folglich wird erwartet, dass Platin-NPs die Rolle von Chemotherapie und Radiotherapie gleichzeitig spielen. Die Anzahl relevanter Forschungsberichte ist jedoch unzureichend, und der Sensibilisierungseffekt von Platin-NPs ist auch fraglich. Zum Beispiel berichteten Charest et al., dass liposomale Formulierung von Cisplatin die Aufnahme von Platin durch Tumorzellen erhöhen und gleichzeitig die Abtötung von F98-Gliomzellen durch γ-Strahlen verstärken konnte [111]. Im Gegensatz dazu berichteten Jawaid et al., dass Platin-NPs die Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die Wirksamkeit der Radiotherapie während der Chemotherapie reduzieren würden [112].

Eisenoxid-Nanopartikel (IONs), insbesondere das superparamagnetische Magnetit Fe₃O₄, haben großes Potenzial in bildgeführter Tumor-Radiotherapie gezeigt, da sie in der Lage sind, die Dosis der Radiotherapie und MRT-Bildgebung zu verbessern, während ihr Sensibilisierungsmechanismus noch nicht klar ist. Einige Studien glauben, dass Eisenoxid-NPs hauptsächlich die Generierung von ROS durch Fenton-Reaktion und Haber-Weiss-Reaktion katalysieren. Dann werden die hochreaktiven ROS Tumoren abtöten [112, 113, 115]. Andere Studien schlagen vor, dass der Mechanismus von der Strahlensensibilisierung und synergistischen Effekten magnetischer Nanopartikel abhängt. Wie Khoei berichtete, können Eisenoxid-NPs die Radiosensibilisierung von Prostatakrebszellen in vitro verbessern [116]. Huang et al. wiesen darauf hin, dass vernetzte Dextran-beschichtete IONs (CLIONs) von HeLa-Zellen und EMT-6-Mausbrustkrebszellen internalisiert werden konnten, was die Radiotherapie verbessert [117]. Obwohl der synergistische Effekt von Eisenoxid-NPs offensichtlich ist, muss ihre biologische Sicherheit noch verbessert werden. Viele Studien haben bewiesen, dass die Biokompatibilität und chemische Stabilität von Eisenoxid-NPs fragwürdig sind und sie eine gewisse Toxizität haben [118].

Halbleiter-NPs wie Silica-NPs haben auch synergistische Effekte auf Radiotherapie gezeigt. Zum Beispiel verwendeten Zhang et al. Durchflusszytometrie-Analyse und MTT-Experimente, um zu finden, dass mesoporöse Silica-NPs die Radiotherapie von Glioblastom effektiv verbessern können [119]. He et al. berichteten den Mechanismus der radioaktiven Verstärkung von Silica-NPs. Er fand, dass unter Röntgenbestrahlung Silica-Nanopartikel feine Hydroxylradikale produzieren konnten, die Tumorzellen effektiv abtöten können [120].

Derzeit, obwohl viele Experimente bestätigt haben, dass NPs Radiotherapie sensibilisieren können, ist der spezifische Sensibilisierungsmechanismus noch unklar, was die Entwicklung neuer sensibilisierter NPs behindert. Es gibt einige Doktrinen wie Sensibilisierung der Chemotherapie, die freie Radikalerzeugung fördert. Dennoch fehlt eine quantitative Beziehung zwischen der Menge der freien Radikalerzeugung, Strahlungsintensität und physikalischen Daten von Nanopartikeln. Zusätzlich bestehen die meisten sensibilisierten NPs aus hohen Ordnungszahl Metallen. Diese Metalle haben viele Nachteile im menschlichen Körper wie Schwierigkeit der Selbstmetabolisierung und Biodegradation. Gleichzeitig wird langfristige Anreicherung der Metalle Toxizität erzeugen, was den sicheren Einsatz von radiosensibilisierten NPs begrenzt. Darüber hinaus, im Vergleich zu Radiotherapie-Sensibilisierungs-NPs, fokussierten weniger Studien auf NPs, die Nebenwirkungen der Radiotherapie verhindern und gesunde Gewebe schützen können. Die Forschung zu radiotherapie-schützenden NPs ist quantitativ gering.

In der Zukunft könnte die Suche nach NP-Materialien, die von der Niere metabolisiert, bio-metabolisiert, biokompatibel, physikochemisch stabil und inhärent weniger toxisch sind, oder die Suche nach Oberflächenmodifikationen, die dem Körper helfen, NPs zu metabolisieren, zu einer Forschungsrichtung für sensibilisierte NPs werden. Zudem, obwohl es viele NPs-Studien zu Multifunktionalität gab, nämlich gleichzeitige Sensibilisierung von Radiotherapie und Chemotherapie, gibt es immer noch viele Potenziale in diesem Bereich, die zukünftig Beachtung verdienen. Die Entwicklung von schützenden NPs, die normale Gewebe um die Radiotherapie herum schützen und schlechte Abwehr gegen Radiotherapie lindern können, könnte ebenfalls eine Forschungsrichtung werden.

Schlussfolgerung

Schlechte kurative Wirkung, ineffiziente Targeting-Fähigkeit, verschiedene Nebenwirkungen und potenzielle biologische Risiken sind einige der ungünstigen Attribute konventioneller Krebstherapie und -diagnostik. In den letzten Jahren haben fortgeschrittene Nanotechnologie und Molekularzellbiologie die Anwendungen von NPs im Krebsbereich gefördert. Nicht nur Metall-NPs, sondern auch viele Lipid-, Nukleinsäure- und Silica-NPs zeigten evidente Überlegenheit in Krebsdiagnose und -therapie. Zudem ist die neue Generation von NPs nicht mehr auf Solo-Funktionen beschränkt, sondern multifunktional. Zum Beispiel können goldbeschichtete Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) NPs, ausgestattet mit PD-1-Blockern, die von Luo et al. entworfen wurden, nicht nur gezielte Arzneimittelabgabe, sondern auch PTT-Therapie vermitteln [121]. (Pd @ Au) / Fe₃O₄ Spirulina NPs mit Doxorubicin, erstellt von Wang et al., demonstrierten Funktionen von Photothermischer Therapie, Abgabe von Chemotherapeutika und Magnetfeldkontrolle in Zellexperimenten [122]. Multifunktionale Nanopartikel werden der Trend zukünftiger Forschung werden.

Derzeit stellen wir fest, dass die meisten Nanopartikel nur im In-vivo- und In-vitro-Stadium verbleiben. Laut diesem Review glauben wir, dass die folgenden Gründe die klinische Anwendung von NPs behindern.

1. Mangel an Injektionswegen und -methoden

Die meisten NPs werden über Punktion oder intravenöse Injektion in den Körper injiziert. Daher wird der Blutfluss NPs wegnehmen, was es NPs erschwert, lange im Zielbereich zu verbleiben, was dazu führt, dass nur wenige NPs von Tumorzellen aufgenommen werden können. Niedrigkonzentrierte Medikamente können den erwarteten therapeutischen Effekt nicht erzeugen, und niedrigkonzentrierte NPs beeinflussen auch die physikalischen Abtötungseffekte von PDT, PTT, Kryochirurgie und Radiotherapie. Meiner Meinung nach könnte eine magnetische NP-Plattform eine Lösung sein. Es gab viele In-vitro- und In-vivo-Experimente, die die Machbarkeit der Verwendung des dreidimensionalen Magnetfeldes zur Kontrolle der Bewegung von NPs gegen den Blutfluss bewiesen haben [122, 123, 125]. Allerdings, wie man die Interferenz des menschlichen Körpers auf das Magnetfeld löst, wie man die Auswirkung von Blutzellen, die mit NPs kollidieren, löst und wie man eine große Anzahl von NPs in einer Gruppe kontrolliert, ist noch in Entdeckung.

2. Schwierigkeit der Lokalisierung von NPs in vivo

Im Vergleich zum menschlichen Körper ist die Größe von NPs zu winzig. Selbst wenn NPs mit fluoreszierenden Proteinen beladen sind, ist es immer noch schwierig für konventionelle Bildgebungsgeräte (CT, Röntgen, MRT), NPs im menschlichen Körper in Echtzeit zu lokalisieren. Um dieser Herausforderung zu begegnen, könnte photoakustische Computertomographie (PACT) eine Lösung sein. Photoakustische Computertomographie (PACT) hat hohe räumlich-zeitliche Auflösung (125 µm in-plane Auflösung und 50 µs frame⁻¹ Datenerfassung), tiefe Penetration (48 mm Gewebepenetration in vivo) und anatomische und molekulare Kontraste erreicht [126]. Aufgrund der ausgezeichneten Leistung hat PACT großes Potenzial in der NP-Lokalisierungsbildgebung in vivo. Das PACT-geführte Mikrorobotersystem, entworfen von Wu et al., hat kontrollierten Antrieb und verlängerte Frachtretention in vivo von NPs mit 50 µm Durchmesser erreicht [127]. Obwohl die aktuelle Auflösung und tiefe Penetration von PACT noch unzureichend sind, ist es in Bezug auf NP-Bildgebungspositionierung überlegen gegenüber konventionellen Bildgebungsgeräten (CT, Röntgen, MRT).

3. Schwierigkeit der Degradation im menschlichen Körper

Obwohl NPs aus hoch biokompatiblen Materialien hergestellt werden, besteht immer noch das Risiko von Schäden an Leber, Niere und anderen Organen, wenn sie lange im Körper verbleiben und nicht abgebaut oder ausgeschieden werden können. Die Verwendung von Materialien, die nach Nahinfrarot-Bestrahlung zerfallen, zur Herstellung von NPs könnte eine Lösung für dieses Problem sein. Kürzlich wurden immer mehr NPs aus diesen Materialien hergestellt. Solche NPs vermitteln PTT, während sie Medikamente laden, gleichzeitig können die durch den Zerfall der NPs entstehenden Substanzen schnell vom menschlichen Körper metabolisiert werden. Zusätzlich ist die Verwendung von biokompatibleren und abbaubaren Materialien für die Nanopartikelherstellung auch eine Lösung. Zum Beispiel ist die Oberfläche von Chitosan positiv geladen und kann von der Kolonflora abgebaut werden, was die Interaktion mit spezifischen Geweben erleichtert und vom Körper metabolisiert werden kann. Die Biokompatibilität und Abbaubarkeit von Chitosan wurde als ungiftig bei angemessenen Arzneimittelkonzentrationen bewiesen [128].

4. Schwierigkeit, das mononukleäre Phagozyten-System (MPS) zu vermeiden

In Bioflüssigkeiten werden NPs Proteine adsorbieren, um eine Korona-Schicht zu bilden, die in einem weiteren Sinne als „Protein-Korona“ bezeichnet wird, was NPs eine biologische Identität verleiht und ihre biologischen Charaktere verändert, was MPS, insbesondere Makrophagen, anziehen wird, um NPs aufzunehmen [129]. Um der Aufnahme durch MPS zu entgehen, wurden verschiedene Polymerbeschichtungen wie Polyether, Polybetain (PB) und Polyole untersucht, um NPs zu überziehen. Zum Beispiel können Polyglycerol-graftete NPs der Makrophagen-Aufnahme entgehen, indem sie Proteinadsorption reduzieren [130]. Zusätzlich gibt es zwei Typen von tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), M1 und M2. M1-Makrophagen inhibieren Tumorwachstum, während M2-Makrophagen Tumorwachstum fördern. Daher nicht mehr Makrophagen zu vermeiden, sondern NPs zu designen, die von Makrophagen targetiert werden, indem die Funktion von Makrophagen reguliert wird, und sogar Makrophagen als neue Arzneimittelträger zu nutzen, um anti-tumorale Effekte auszuüben, könnte eine neuartige Lösung werden. Derzeit umfassen gängige Designstrategien für solche NPs die Inhibition der Makrophagen-Rekrutierung, Depletion von TAM, Reprogrammierung von TAMs und Blockierung des CD47-SIRPα-Pfades [131]. Unter ihnen haben NPs, die M2-Makrophagen in M1-Typ umpolen, following dem Designkonzept der Reprogrammierung oder Blockierung des CD47-SIRPα-Pfades, in In-vivo-Experimenten einen Durchbruch erzielt [132].

In Anbetracht der oben genannten Schwierigkeiten und unter Bezugnahme auf fortgeschrittene Forschungen entwickeln wir ein neues mögliches NP-Design. Das NP-Gerüst besteht aus pyrolytischem Material (Spirulina, Exosomen etc.). Dann werden photothermische Materialien (Au, Pd etc.) durch chemisches Beschichten auf dem NP-Gerüst abgeschieden. Danach wird superparamagnetisches Eisenoxid durch die Sol-Gel-Methode auf der Oberfläche der NPs beladen. Dann werden geeignete Polymere (Polybetain, Polyglycerol etc.) die NPs überziehen. Schließlich wird Medikament (wie Doxorubicin) auf den NPs geladen. Anschließend werden unter der Führung von PACT NPs in den upstream des tumorversorgenden Blutgefäßes injiziert, und der Tumor wird mit NIR bestrahlt. Gleichzeitig wird dreidimensionale Magnetfeldkontrolle gegeben, um die Anreicherung von NPs am Tumorort zu maximieren. Durch dieses Design werden eine große Anzahl von NPs am Tumorort anreichern, um die Medikamentenkonzentration und PTT-Wirkung zu gewährleisten. Gleichzeitig werden die meisten NPs am Tumorort zerfallen, und nur eine kleine Anzahl von NPs wird im Körper zirkulieren.

Heutzutage ist die Anti-Tumor-Therapie mit NPs als Hauptkörper noch in der explorativen Phase, und verwandte Technologien und Ausrüstungen müssen erfunden werden, daher ist es unwahrscheinlich, dass sie kurzfristig klinisch eingesetzt wird. Allerdings können NPs einen Teil der Funktion oder Struktur vieler tatsächlicher Technologien verändern. Die Aufrüstung tatsächlicher Technologien wird erwartet, schnell in der Klinik angewendet zu werden, was dazu beiträgt, die Diagnose und Behandlung von Tumoren infolgedessen zu verbessern. Zum Beispiel können NPs helfen, elektrochemische Geräte basierend auf der Interaktion zwischen Ionen und leitfähigen Polymeren zu entwickeln, wie organische elektrochemische Transistoren (OFETs), Elektrolyt-gesteuerte Feldeffekttransistoren (FETs), Fin-Feldeffekttransistoren (FinFETs), Tunnel-Feldeffekttransistoren (TFETs), elektrochemische Lab-on-Chips (LOCs) [133]. Diese elektrochemischen Geräte werden breit in verschiedenen Tumor-Test- und Diagnosegeräten verwendet. Die Verwendung von NPs kann helfen, die Genauigkeit der Geräte zu verbessern und die Detektionszeit zu reduzieren. Viele Studien deuten darauf hin, dass medizinische Geräte, die elektronische Komponenten verwenden, die durch NPs aufgerüstet wurden, klinisch angewendet wurden [133, 134, 136].

Basierend auf den oben zitierten Beweisen könnte zukünftige Forschung von NPs nicht nur auf NPs selbst fokussieren, sondern auch eine machbare Verabreichungs- und Wirksamkeitsbewertungsplattform berücksichtigen. Zusätzlich muss die Plattform in der Lage sein, Immunotoxizität, Langzeittoxizität und Neurotoxizität von NPs zu überwachen. Während sich die Nanotechnologie entwickelt, wenn diese Probleme gelöst werden, wären NPs ein idealer Ansatz, um Krebstherapie und -diagnostik zu verbessern.