Evaluierung neuartiger 64Cu-markierter theranostischer Gadolinium-basierter Nanosonden in HepG2-Tumortragenden Nacktmäusen

Hintergrund

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren der Welt. Im Jahr 2012 gab es 782.500 neu diagnostizierte Leberkrebsfälle und 745.500 Todesfälle durch Leberkrebs, davon 70 bis 90 % HCC [1]. Die meisten HCC-Patienten werden bei der Erstdiagnose als fortgeschrittenes oder terminales Stadium klassifiziert, sodass nur 20–25 % der Patienten für eine kurative Behandlung geeignet sind [2, 3]. Daher erfordert die Behandlung von Leberkrebs eine umfassende multidisziplinäre Behandlung, die die Strahlentherapie als wichtigste klinisch praktikable Technik einschließt [4].

Eine der Haupteinschränkungen der Strahlentherapie für HCC-Patienten ist die strahlenbedingte Toxizität für das umgebende normale Lebergewebe. Mit steigender Dosierung ist die Häufigkeit von Strahlentherapiekomplikationen, einschließlich der strahleninduzierten Lebererkrankung (RILD), eine ernsthafte Bedrohung für das Leben der Patienten [5]. Eine der Strategien zur Vermeidung dieses Problems besteht darin, Radiosensibilisatoren zu verwenden, die sich im Tumorgewebe anreichern können, um die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Strahlung zu erhöhen, sodass Tumorzellen mit höherer Wahrscheinlichkeit durch niedrigere Strahlungsdosen abgetötet werden [6].

Im Jahr 2013 haben Mignot et al. konstruierten einen neuartigen multifunktionalen Gadolinium-Nanopartikel, AGuIX, der einen kleinen Durchmesser (ca. 5 nm) hat, von dem berichtet wird, dass er schnell von den Nieren ausgeschieden wird [7] und mit radioaktiven oder fluoreszierenden Markierungen für SPECT, PET, MRT konjugiert werden kann, oder Fluoreszenzbildgebung. Da diese Nanopartikel einen hohen Anteil an Gadolinium (Ordnungszahl 64) tragen, können sie als Sensibilisatoren für die Tumorbestrahlung eingesetzt werden [8]. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass AGuIX-Nanopartikel die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber einer Strahlentherapie in verschiedenen Tumorzellen (einschließlich strahlenresistenter Zelllinien) in vitro erhöht. Sensibilisierende Enhancement Ratios (SER) wurden im Bereich von 1,1 bis 2,5 beobachtet [8]. Angesichts des viel niedrigeren hepatischen Hintergrunds von AGuIX im Vergleich zu der hohen Tumoraufnahme von AGuIX in den meisten Tumormodellen aufgrund der verbesserten Permeabilitäts- und Retentionswirkung (EPR) hat diese Art von Nanopartikel ein großes Potenzial, sich zu einem idealen Strahlentherapie-Sensibilisator für HCC . zu entwickeln [9].

Diese AGuIX-Nanopartikel wurden hauptsächlich für die MRT-gesteuerte Strahlentherapie (RT) entwickelt; Die Pharmakokinetik von AGuIX ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Um die Dosiswirkung einer Strahlentherapie quantitativ zu bestimmen, ist es entscheidend, die Bioverteilung und Pharmakokinetik dieser Nanopartikel zu definieren. ⁶⁴ Cu, eines der am häufigsten verwendeten Radioisotope in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), hat Zerfallseigenschaften (T _1/2 = 12,4 h), die ihm die Flexibilität verleihen, kleine Moleküle und große langsam auflösende Proteine ​​und Nanopartikel abzubilden. In dieser Studie haben wir AGuIX mit ⁶⁴ . radioaktiv markiert Cu für die erste Bewertung seiner in-vivo-Bioverteilung in HepG2-Tumor-tragenden Nacktmäusen, um das Ausmaß und die Dauer seiner Retention in der Tumor-Mikroumgebung genauer zu messen. Um weitere Machbarkeitsstudien mit AGuIX als Strahlensensibilisator bei HepG2-Tumor-tragenden Nacktmäusen durchzuführen, verwendeten wir ¹⁸ F-FDG PET/CT, eine klinisch bewährte Bildgebungstechnologie für den Tumorstoffwechsel zur Überwachung des Therapieansprechens und zur Bewertung des Glukosestoffwechsels des HepG2-Tumors vor und nach Strahlentherapie mit oder ohne AGuIX.

Methoden

Allgemeine Informationen

Dehydratisierte, kugelförmige und sub-5-nm-Gadolinium-Nanopartikel (AGuIX) wurden von Nano-H (Lyon, Frankreich) bezogen und ohne Reinigung verwendet. Die Nanopartikel bestehen aus Gadoliniumatomen, die über eingebaute DOTA-Chelatoren an eine Polysiloxanhülle gebunden sind. Nanopartikel wurden in sterilem, DEPC-behandeltem Wasser (Invitrogen, USA) rehydratisiert und bei 4 °C bis zur Verwendung gemäß den Anweisungen des Herstellers gelagert. Megestrolacetat wurde von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) bezogen. Die humane HCC-Zelllinie HepG2 wurde von der American Type Culture Collection (American Type Culture Collection, University of Virginia, VA, USA) erhalten. ⁶⁴ Cu-Isotop wurde von der Wisconsin University gekauft. Andere Chemikalien und Reagenzien wurden von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) gekauft und ohne weitere Reinigung oder Verarbeitung verwendet. Sechs Wochen alte männliche BALB/c athymische Nacktmäuse mit einem Gewicht zwischen 16 und 18 g wurden von Charles River gekauft. Die Tierstudie wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Virginia genehmigt.

Transmissionselektronenmikroskopie (TEM)

AGuIX-Nanopartikel in einer Konzentration von 0,5 mM in den obigen Lösungen wurden 1 h lang mit HepG2-Zellen inkubiert [10]. Dann wurden die restlichen Nanopartikel mit 0,1 M Phosphatpuffer-Kochsalzlösung gewaschen und durch Zentrifugation gereinigt. Zellpellets mit Nanopartikeln wurden zur Bildgebung mit 4 % Formaldehyd und 1 % Glutaraldehyd in 0,1 M Pb gefärbt.

⁶⁴ Cu-Radiomarkierung

AGuIX-Nanopartikel wurden mit dem ⁶⁴ . radioaktiv markiert Cu-Isotop. Wir haben zuerst 200 μl AGuIX-Nanopartikellösung (10 μmol AGuIX) mit 100 μl 0,5 M NH₄ . gemischt OAc-Puffer (pH = 5,5). Nach 5 Minuten Inkubationszeit 1–3 mCi von ⁶⁴ CuCl₂ in 0,1 N HCl wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 37 °C inkubiert. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Filtration durch einen 3k Amicon Ultra-Zentrifugalfilter (Merck Millipore) sterilisiert. Die radiochemische Reinheit wurde durch iTLC unter Verwendung von 20 mM Zitronensäure als mobile Phase bestimmt, wie zuvor beschrieben [11].

Tumormodelle

HepG2-Zellen wurden in MEM gezüchtet, das 1 mM Natriumpyruvat, 1 mM nichtessentielle Aminosäuren und 10 % FCS (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY, USA) enthielt. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre aus Luft/CO₂ . gehalten (19/1) und sie wurden alle 2-3 Tage subkultiviert.

HepG2-Zellen (5 × 10 ⁶ ) wurden in 0,1 ml HBSS gesammelt und diese Zellsuspensionen wurden dann mit einer 27-Gauge-Nadel subkutan in die rechte Flanke jeder Nacktmaus injiziert. Die Ohren der Nacktmäuse, denen Zellinjektionen verabreicht wurden, wurden zur Identifizierung markiert. Im Allgemeinen wurden solide Tumoren 2 Wochen nach der Injektion von HepG2-Zellen sichtbar.

Bioverteilung bei tumortragenden Mäusen von ⁶⁴ Cu-AGuIX

Tumortragende Nacktmäuse (5 männliche und 4 weibliche Mäuse) wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt und ihnen wurde ⁶⁴ . intraperitoneal injiziert Cu-AGuIX, mit einer Aktivität von ungefähr 0,9 MBq, in einem Volumen von 0,2 ml. Die Mäuse wurden durch zervikale Dislokation unter Narkose mit Isofluoran-Inhalation 9, 21 und 40 h nach der Injektion getötet. Die interessierenden Organe (Herz, Muskel, Lunge, Niere, Milz, Leber und Tumor usw.) wurden seziert und gewogen, und 100 μl Blut wurden aus der Ventrikelhöhle entnommen. Die Aktivität für jede Probe wurde unter Verwendung eines -Zählers (CRC-7, Capintec Inc., NJ, USA) bestimmt. Die Verteilung der Radioaktivität in verschiedenen Geweben und Organen wurde berechnet und als Prozentsatz der Injektionsdosis pro Gramm (% ID/g) ausgedrückt.

Mikro-PET-Bildgebung von ⁶⁴ Cu-AGuIX in Nacktmäusen

Die ⁶⁴ Cu-AGuIX (22,2 MBq) in 0,2 ml Kochsalzlösung wurde jeder tumortragenden Nacktmäuse intraperitoneal injiziert. Jedes Tier wurde in Bauchlage auf das Bett eines PET-Systems (SuperArgus, Sedecal, Spanien) gelegt. Die PET-Bilder wurden für unterschiedliche Zeiträume 9 und 21 h nach der Injektion von ⁶⁴ . aufgenommen Cu-AGuIX unter Narkose mit 4–5% Isofluran zur Einleitung und 1–2% zur Erhaltung, beides ausgeglichen durch Sauerstoff.

Bestrahlungseinstellungen und ¹⁸ F-FDG-PET-Bewertung von Xenotransplantaten

Für PET-Bildgebungsstudien zur Bewertung der Strahlensensibilisierung von AGuIX während der Strahlentherapie wurden 12 Nacktmäuse mit HepG2-Tumoren in drei Gruppen eingeteilt, wobei vier Mäuse zufällig pro Gruppe zugeteilt wurden. Für die Grundlinien-PET-Bildgebung wurde den Mäusen ¹⁸ . injiziert F-FDG (16,4 ± 4,7 MBq) durch die Schwanzvene und unter Vollnarkose für 10 Minuten statische PET-Bildgebung bei 30 Minuten p.i. (Nachinjektion) mit einem Kleintier-PET-Scanner (Madiclab, Shandong, CN). PET-Bilder wurden mit dem 3D-OSEM-Algorithmus rekonstruiert, einer Voxelgröße von 0,91 × 0,90 × 0,90 mm und einer räumlichen Auflösung in der Mitte des Sichtfelds von 1,3 mm.

Für die Bestrahlungsstudie erhielt jede Gruppe Injektionen in die Schwanzvene mit 0,1 ml normaler Kochsalzlösung, 1 mg (0,1 ml) AGuIX und 10 mg (0,1 ml) AGuIX. 1 h nach der Injektion wurden diese Nacktmäuse mit einer Röntgenquelle (X-RAD 320, Precision X-Ray, North Branford, CT, USA), die bei 250 kV und 8 mA betrieben wurde, mit einem 2- mm Al-Filter bei einer Dosisleistung von 1,2 Gy/min für eine Gesamtdosis von 6 Gy. Am folgenden Tag wurde das gleiche Bestrahlungsprotokoll mit den Mäusen wiederholt. 1 Tag nach zwei Bestrahlungsbehandlungen wurden diese Mäuse mit ¹⁸ F-FDG (11,1 ± 1,0 MBq) PET unter Verwendung des gleichen Protokolls wie beim ersten PET-Scan. Der Standardaufnahmewert max (SUVmax) wurde durch das Zeichnen von Regionen von Interesse (ROIs) in den Tumorbereichen (Madiclab, Shandong, CN) bestimmt.

Statistische Analyse

Alle Experimente wurden dreifach durchgeführt und die Ergebnisse als mittlere ± ± Standardabweichung (SE) ausgedrückt. Statistisch signifikante Unterschiede wurden mit einem zweiseitigen ungepaarten t . berechnet Test oder einseitige Varianzanalyse; p Werte von < 0.05(*) und < 0.01(**) wurden als signifikant angesehen.

Ergebnisse und Diskussion

Während die kontrastmittelunterstützte MRT in der AGuIX-basierten bildgeführten Strahlentherapie umfangreich verwendet wurde, gibt die Nachweisgrenze der Konzentration der Nanopartikel aufgrund der längerfristigen Messung der Pharmakokinetik der Nanopartikel Anlass zur Sorge. Mit einer viel empfindlicheren und höheren quantitativen Kapazität erweitert die PET den dynamischen Konzentrationsbereich auf viel niedrigere nanomolare Konzentrationen, die durch kontrastverstärkte MRT nicht nachweisbar sind. In diesem Bericht haben wir die Kennzeichnung und Bewertung der Bioverteilung und Pharmakokinetik von AGuIX mit ⁶⁴ . beschrieben Cu für potenzielle bildgebende PET-Strahlentherapie.

TEM-Studie

Für Zellinkubationsstudien wurde eine Konzentration von 0,5 mM AGuIX-Nanopartikel basierend auf veröffentlichten Daten gewählt und AGuIX-Nanopartikel wurden 1 h lang mit HepG2-Zellen inkubiert [10]. Es wurde eine Aufnahme von HepG2-Zellen in das Zytoplasma beobachtet (Abb. 1). Dieses Ergebnis steht im Einklang mit zuvor veröffentlichten Studien, in denen AGuIX-Nanopartikel mit anderen Zelllinientypen inkubiert wurden [12, 13]. Wir beobachteten auch, dass AGuIX eine ausgezeichnete Dispersionsform in den HepG2-Zellen zeigte, was darauf hindeutet, dass AGuIX in den Zellen stabil war.

Lokalisierung von AGuIX in HepG2-Zellen. a . TEM-Bilder (× 6500) zeigen die Aufnahme von AGuIX in die HepG2-Zellen. b . Vergrößertes TEM-Bild (× 52000) zeigt die Verteilung von AGuIX-Nanopartikeln im Zytoplasma

Radiomarkierung

Die Markierung wurde zweckmäßigerweise mit der aktuellen Form von AGuIX mit dem eingebauten Chelator DOTA in einem Schritt für> ~98% radiochemische Ausbeute durchgeführt. Bei Verwendung des iTLC-Tests zur Identifizierung der radioaktiv markierten Nanopartikel, die an den ursprünglichen Flecken zurückgeblieben waren, führte die Markierung zu einer spezifischen Aktivität und einer radiochemischen Reinheit von etwa 3–10 MBq/μmol bzw. 98 %. Bei jeder Synthese wurden durchschnittlich 50–100 MBq des Endprodukts erhalten.

Studien zur Bioverteilung

⁶⁴ Cu-AGuIX-Nanopartikel wurden intraperitoneal injiziert, die Bioverteilung wurde in HepG2-Tumor-tragenden Nacktmäusen bestimmt und mit zuvor berichteten verglichen. Wie in Abb. 2 gezeigt, wird die Bioverteilung in jedem Organ/Gewebe als Prozentsatz der verabreichten Aktivität (injizierte Dosis) pro Gramm Gewebe (% ID/g) dargestellt. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, dass ⁶⁴ Cu-AGuIX akkumulierte im Tumor mit ausgezeichneter Retention nach 9, 21 und 40 h p.i. mit einer Aufnahme von 7,82 ± 1,50, 8,43 ± 6,23 bzw. 6,84 ± 1,40 % ID/g. Diese langfristige Retention kann auf die Aufnahme der AGuIX-Nanopartikel in die Zellen zurückgeführt werden und steht somit im Zusammenhang mit ⁶⁴ Cu Aufenthalt in den Zellen. In Übereinstimmung mit anderen Berichten [11, 14] wurden, obwohl unterschiedliche radioaktive Isotopenmarkierungen und Injektionswege verwendet wurden, die ⁶⁴ Cu-radioaktiv markierte Nanosonden zeigten eine viel geringere Aufnahme (weniger als 1% ID/g) in andere normale Organe und Gewebe und eine schnelle Clearance. Zusammengenommen legen diese Daten die potenzielle Verwendung von ⁶⁴ . nahe Cu-markiertes AGuIX als Werkzeug zur Messung der Bioverteilung und Pharmakokinetik von AGuIX zur Orientierung bei der Strahlentherapie, bei der diese Nanopartikel als Strahlensensibilisatoren verwendet werden. In dieser Studie ist die Aufnahme durch die Nieren viel geringer als in anderen berichtet, da in dieser Studie eine intraperitoneale Injektion verwendet wurde [11, 14].

Bioverteilung von ⁶⁴ Cu-AGuIX in Nacktmäusen mit HepG2-Tumoren. Die Radioaktivitätsaufnahme in jedem Gewebe/Organ wurde in %ID/g 9, 21 und 40 Stunden nach intraperitonealer Injektion von ⁶⁴ . angegeben Cu-AGuIX (Mittelwert ± SD, n = 3)

Mikro-PET-Bildgebung bei Nacktmäusen

Mikro-PET-Bildgebung zeigte, dass eine hohe Aufnahme von ⁶⁴ Cu-AGuIX wurde in Tumor, Nieren und Leber von tumortragenden Nacktmäusen beobachtet (Abb. 3). Der Tumor war nach Gabe von ⁶⁴ . deutlich sichtbar Cu-AGuIX um 9 h und noch deutlicher bis 21 h nach der Injektion, wenn der Hintergrund abnimmt.

Mikro-PET-Bilder von Tumormäusen. PET-Bilder (obere, koronale Ansicht; unten, transversale Ansicht) von Nacktmäusen mit Tumoren (roter Pfeil .) ) wurden um 9 h (links) und 21 h (rechts) nach intraperitonealer Injektion von ⁶⁴ . gewonnen Cu-AGuIX

¹⁸ F-FDG-PET/CT-Bewertung von bestrahlten Xenotransplantaten mit oder ohne AGuIX

Um die verschiedenen Strahlentherapiereaktionen mit oder ohne AGuIX-Verabreichung zu bewerten, ¹⁸ Die F-FDG-PET/CT-Bildgebung wurde durchgeführt, um die metabolischen Veränderungen nach der Bestrahlung mit oder ohne AGuIX-Injektion in zwei verschiedenen Dosierungen zu überwachen. Der Rückgang von ¹⁸ Bei allen bestrahlten Mäusen wurde eine F-FDG-Aufnahme in den Xenotransplantaten beobachtet (Abb. 3). SUVmax (B/A), der primäre Indikator für die Wirksamkeit der Radiosensibilisierung, betrug 1,03 ± 0,03, 1,04 ± 0,04 und 1,24 ± ± 0,02 für die Mäuse, die normale Kochsalzlösung, 1 mg AGuIX bzw. 10 mg AGuIX erhielten (Abb. 4). Für die 10 mg der AGuIX-Gruppe war T/L (B/A) im Vergleich zur 1 mg der AGuIX-Gruppe signifikant erhöht (p < 0,001, unabhängiger Stichprobentest) und mit der Gruppe mit normaler Kochsalzlösung (p < 0,001, unabhängiger Stichprobentest). Es gab keinen signifikanten Unterschied für T/L (B/A) zwischen den Gruppen, die 1 mg AGuIX und normale Kochsalzlösung erhielten (p = 0,83, unabhängiger Stichprobentest) (Abb. 5). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Glukosestoffwechsel der Xenotransplantate hauptsächlich bei den bestrahlten Mäusen unterdrückt wurde, die eine 10-mg-Injektion von AGuIX erhielten; obwohl die Strahlentherapie eine Entzündung auslösen kann, die auch zur Aufnahme von FDG führen kann. In dieser Studie wählen wir für alle Gruppen die gleiche Strahlendosis und den gleichen Zeitpunkt nach der RT-Therapie, um systemische Fehler auszugleichen. Daher sollte das Ausmaß der durch die RT verursachten Entzündung für alle drei Gruppen ungefähr gleich sein und der Beitrag zur FDG-Aufnahme, der durch die Entzündung induzierte, sollte ebenfalls ungefähr gleich hoch sein. Andere PET-Bildgebungssonden können verwendet werden, um dieses Problem zu vermeiden. Nichtsdestotrotz liefern diese Ergebnisse den Beweis für das Konzept, dass AGuIX als Sensibilisator für Tumorstrahlen bei Mäusen mit HepG2-Tumor verwendet werden kann.

¹⁸ F-FDG-PET-Bilder der Mäuse vor und nach der Bestrahlung. ¹⁸ F-FDG-PET-Bilder wurden in jedem Panel vor (links) und 1 Tag (rechts) nach der Bestrahlung verglichen, und die drei Panels zeigten die Bilder von Mäusen, denen durch Injektion von normaler Kochsalzlösung in die Schwanzvene (linkes Bild) 1 mg AGuIX ( mittleres Feld) bzw. 10 mg AGuIX (rechtes Feld). Auf jedes der Bilder wurde dieselbe Farbskala angewendet

¹⁸ Quantitative Auswertung der F-FDG-PET vor und nach der Bestrahlung. T/L (B), das Verhältnis von SUVmax (Tumor) zu SUVave (Leber) vor der Bestrahlung; T/L (A), das Verhältnis von SUVmax (Tumor) zu SUVave (Leber) nach der Bestrahlung; T/L (B/A), das Verhältnis von T/L (B) zu T/L (A); AGuIX (1 mg), 1 mg AGuIX injiziert; AGuIX (10 mg), 10 mg AGuIX injiziert

Schließlich ist auch die von der nuklearen Bildgebungssonde selbst absorbierte Strahlungsdosis ein kritischer Punkt, wenn eine Einführung in die klinische Anwendung in Betracht gezogen wird. Die aktuelle Form der AGuIX-Nanopartikel wurde gründlich auf Metabolismus und Toxizität in vivo untersucht und von der FDA für Humanstudien zugelassen [15]. Indem Sie entweder ⁶⁸ . beschriften Ga (~ 1 h Zerfallshalbwertszeit) oder ⁸⁹ Zr (78 h Zerfallshalbwertszeit), die Ergebnisse der Bioverteilungsstudie an Mäusen durch intravenöse Injektion zeigten eine extrem hohe Aufnahme in die Nieren von über 20 % ID/g bereits nach 30 Minuten um ⁶⁸ Bis zu 72 Stunden bis ⁸⁹ Zr [11, 14]. Obwohl eine schnelle Ausscheidung durch die Nieren im Allgemeinen von Vorteil ist, ist aufgrund der Empfindlichkeit der Nieren gegenüber Strahlung nicht bekannt, ob die Nieren diese hohe Aufnahme und den Mechanismus der Retention über einen so langen Zeitraum vertragen. In dieser Studie war die Nierenaufnahme mit ~ 5% ID/g niedriger als die in Leber und Tumor während des gesamten Untersuchungszeitraums. Dieser Unterschied könnte auf die unterschiedlichen Injektionswege zurückgeführt werden. Bei intraperitonealer Injektion wurden die AGuIX-Nanopartikel kontinuierlich vom Peritoneum aufgenommen, während bei intravenöser Injektion die Nanopartikel schnell von den Nieren ausgeschieden wurden. Da die Strahlenempfindlichkeit jedes Organs und Gewebes unterschiedlich ist, erfordert die endgültige Bestimmung der radioaktiven theranostischen Sonden für die Übertragung in die klinische Anwendung weitere detaillierte Dosimetriestudien.

Schlussfolgerungen

AGuIX-Nanopartikel wurden erfolgreich mit ⁶⁴ . markiert Cu mit hoher Ausbeute. Die Bioverteilungsstudien zeigten, dass der Radiotracer ⁶⁴ Cu-AGuIX zeigte eine hohe Akkumulation in Tumoren und wurde über einen langen Zeitraum im HepG2-Xenotransplantat von Nacktmäusen beibehalten, was darauf hindeutet, dass es sich um potenzielle theranostische Nanosonden für die bildgesteuerte Strahlentherapie bei HCC handelt. Die deutliche Reduzierung von ¹⁸ Die F-FDG-Aufnahme nach Strahlentherapie in der Gruppe von tumorösen Nacktmäusen, denen AGuIX injiziert wurde, lieferte den Beweis, dass AGuIX als Tumorstrahlensensibilisator verwendet werden kann, um die Strahlentherapie bei HepG2-Tumor-tragenden Mäusen zu verstärken. Weitere Untersuchungen zur Dosimetrie sind erforderlich, um die Strahlentoxizität für eine mögliche Übertragung in klinische Anwendungen zu bestimmen.