Neue Wege für Nanopartikel-bezogene Therapien

Hintergrund

In den letzten zehn Jahren hat die explosionsartige Entwicklung der Forschung zur Arzneimittelverabreichung im Zusammenhang mit Nanopartikeln die der Gentherapie und der auf humanen embryonalen Stammzellen basierenden Therapieforschung übertroffen. Wie bei der Gentherapie und der embryonalen Stammzellforschung liegt der Schwerpunkt der Nanopartikelforschung auf der Heilung von Krebs und Optimismus für andere Krankheiten. Der Effekt der verbesserten Permeabilität und Retention (EPR) gilt als der Hauptmechanismus für die Nanopartikel-bezogene Therapie bei Krebs [1]. Eine aktuelle Studie von Wilhelm et al. dient als scharfer Tadel für die Wirksamkeit dieses Mechanismus. Diese Meta-Analyse untersucht die Nanopartikelforschung des letzten Jahrzehnts und zeigt, dass nur ein Median von 0,7 % der injizierten Dosen von Nanopartikeln passiv Zieltumore erreichte, ein Prozentsatz, der zu niedrig ist, um eine signifikante pharmakologische Wirkung zu haben, nachdem er auf eine humanäquivalente Dosis übertragen wurde [2] . Dies spiegelt sich in der Tat in den relativ wenigen Nanopartikeltherapien wider, die von der Food and Drug Administration für den Markt zugelassen wurden [3]. Darüber hinaus bieten bekannte zugelassene Nanotherapien wie Abraxane und Doxil keine verbesserte therapeutische Breite oder Diagnostik. Vielmehr haben sie gegenüber ihrer „nackten“ Arzneiform ein verbessertes toxikologisches Profil [2, 4]. Die Dosimetrieanalyse von Wilhelm et al. zeigt, dass die Translation der Nanopartikeltherapie bei Tumoren ein besseres Verständnis der grundlegenden Nanopartikel-Wechselwirkungen erfordert, und ein vorgeschlagener 30-Jahres-Forschungsplan [2] weist darauf hin, dass wir die Richtungen der Nanopartikel-bezogenen Therapieforschung überdenken müssen.

Neben langfristigen Plänen, die auf die systematische Erforschung der Mechanismen und Methoden abzielen, die das grundlegende Verständnis der Nanotechnologie verbessern können, beispielsweise aktive Targeting-Strategien mit Peptiden, Antikörpern oder anderen Arten von Liganden, die spezifisch auf bestimmte Arten von Krebszellen abzielen, neue Wege um potenzielle Therapien im Zusammenhang mit Nanopartikeln in die klinische Praxis zu überführen, sind erforderlich. Wir sollten „out of the box“ denken, um die Beschränkungen der Nanopartikelabgabe in therapeutische Vorteile umzuwandeln; andere therapeutische Ziele als Krebs anstreben; Entwicklung einer systemischen Verabreichung von Therapeutika für Sepsis, Organversagen, Stoffwechselstörungen, Blutkrankheiten sowie Immun- und Autoimmunkrankheiten; und Entwicklung der lokalen Abgabe von Nanopartikeltherapien an Zielorgane entweder in vivo (im Körper) oder ex vivo (außerhalb des Körpers) (Abb. 1).

Neue Wege für Nanopartikel-bezogene Therapien. Die potenzielle Anwendung von Nanoarzneistoffformulierungen für klinische Situationen hängt weniger von passiven verbesserten Permeabilitäts- und Retentionseffekten (EPR) ab

Umwandlung der Grenzen der Nanopartikelabgabe in therapeutische Vorteile

Die Hauptursache für die ineffektive Verabreichung und damit die Translation von Nanotherapien ist das Einfangen der überwiegenden Mehrheit der Nanopartikel durch das mononukleäre phagozytäre System (MPS). Das MPS besteht aus Monozyten und Makrophagen, die sich hauptsächlich in Leber, Milz und Lunge befinden und selektiv nanometergroße Partikel einfangen, um die Homöostase und die mikrobielle Immunität zu regulieren. Nanopartikel werden effizient an diese Zellpopulationen gebunden und reichern sich in diesen Organen in unterschiedlichen Anteilen an, abhängig von Nanopartikelgröße, -form und Oberflächenmodifikation. Es wurden Versuche unternommen, diese Herausforderungen zu meistern, z. B. Partikel sterisch statt elektrostatisch zu stabilisieren [5], „Selbst“-Komponente(n) an die Nanopartikeloberfläche zu konjugieren [6] und Nanopartikel mit Zellmembranen zu beschichten, die aus roten Blutkörperchen extrahiert wurden, oder Leukozyten [7]. Trotz dieser Entwicklungen besteht weiterhin ein Mangel an Verständnis für die genauen chemischen Wechselwirkungen zwischen Nanopartikeln und Zellen und die Organarchitektur des MPS.

Wenn wir unsere therapeutischen Ziele jedoch auf die Krankheiten ausrichten, die die Hauptorgane des MPS wie Leber, Milz und Lunge betreffen, kann die Ansammlung von Nanopartikeln in diesen Organen die Abgabe und therapeutische Wirksamkeit von Nanopartikel-konjugierten Arzneimitteln verbessern. Therapeutische Behandlungen von Leberentzündungen und -fibrosen durch Nanomedizin mit zellspezifischen Targeting-Strategien wurden vorgeschlagen [8]. Darüber hinaus könnten angereicherte Gewebekonzentrationen für Medikamente, die möglicherweise nicht in Zellen eindringen müssen, oder für Medikamente, die eine breite Wirkung auf mehrere Zelltypen haben, von Vorteil sein. Daher könnten auch andere Erkrankungen der Leber und Milz, wie Hepatitis, Leberkarzinom, Fettleber oder durch Leukämie, Lymphome oder AIDS verursachte Splenomegalie, Ziele der Nanomedizin sein. Eine attraktive Gruppe von Krankheiten, die die Zellen des MPS betreffen, sind die genetisch vererbten und schweren lysosomalen Speicherkrankheiten und Glykogenspeicherkrankheiten, die attraktive Ziele für Pharmaunternehmen sein können, da es sich um seltene Krankheiten handelt und Behandlungen lukrative Orphan-Drug-Status erlangen können.

Änderung der Ziele:Anwendung der Nanopartikeltherapie bei systemischen Erkrankungen

Ein systematischer Review zu klinischen Studien mit Nanopartikeln zeigt, dass der Großteil der biomedizinischen Nanopartikelforschung und des konzeptionellen Denkens im Kontext der Behandlung von Tumoren stattfindet [9]. Eine wirksame Behandlung von Tumoren erfordert die langfristige Retention von Wirkstoffen, die von Nanopartikeln im Tumorgewebe getragen werden, was durch das MPS stark behindert wird. Anstatt sich auf Krebs zu konzentrieren, sollten Nanotechnologen mit Klinikern zusammenarbeiten, um neue Therapeutika zu entwickeln, die auf systemische Erkrankungen abzielen, die nicht auf EPR angewiesen sind.

Viele Infektionskrankheiten, virale, bakterielle und Pilzinfektionen, sind systemisch. Obwohl Antibiotika, antivirale und antimykotische Medikamente zur Verfügung stehen, sind systemische Entzündungsreaktionen, septischer Schock und Multiorgandysfunktionssyndrom lebensbedrohlich. Das Multiorgandysfunktionssyndrom kann auch durch Traumata, Verbrennungen, hämorrhagischen Schock/Wiederbelebung, größere Operationen usw. induziert werden. Außer lebenserhaltenden Maßnahmen gibt es keine spezifische klinische Therapie. Experimentell haben sich viele Medikamente in Tiermodellen als wirksam erwiesen; um sie jedoch klinisch verfügbar zu machen, ist Nanotechnologie erforderlich, um die Wirkstoffabgabe zu verbessern. Es wurden Versuche unternommen, intravenös injizierbare Formulierungen für hydrophobe Medikamente herzustellen [10, 11]. Goldnanopartikel wurden als Träger verwendet, um Peptidwirkstoffe abzugeben, die auf Toll-like-Rezeptoren abzielen oder intrazelluläre Signalübertragungswege übermäßiger Entzündungsreaktionen blockieren [12, 13]. Die auf Nanopartikeln basierende Therapie könnte einen neuen Weg in dieser Forschungsrichtung eröffnen.

Andere systemische Erkrankungen können ebenfalls von Nanopartikel-bezogenen Therapien profitieren. Die antidiabetische Wirkstoffabgabe auf Nanopartikelbasis wurde entwickelt [14]. Funktionalisierte Nanopartikel wurden bei der Behandlung von Gicht in Betracht gezogen [15]. Andere Stoffwechselstörungen wie Hypercholesterinämie können ebenfalls von der Nanomedizin profitieren.

In der Hämatologie kann die Nanotechnologie durch Blockieren des Arzneimittelausflusses einer multiplen Arzneimittelresistenz bei Leukämie entgegenwirken [16]; Gold-Nanopartikel wurden als Nanoträger für Anti-Leukämie-Medikamente verwendet [17]. Nanopartikel können so konstruiert werden, dass sie pro-koagulierend sind oder gerinnungsinitiierende Faktoren tragen, um Störungen der Blutgerinnung zu behandeln. Sie können auch gerinnungshemmend wirken oder gerinnungshemmende Medikamente tragen [18, 19]. Thrombolytika auf Nanopartikelbasis können die Gerinnselentfernung verbessern [16].

Nanopartikel können auch zur Behandlung von Immun- und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Das Einfangen von Nanopartikeln durch MPS-Zellen kann als Targeting-Strategie für angeborene Immunzellen wie Makrophagen, dendritische Zellen und Neutrophile verwendet werden, um entzündliche Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis und rheumatoide Arthritis zu behandeln [20, 21]. Die allergenspezifische Immuntherapie ist eine ursachenorientierte Therapie des allergischen Asthmas und der Rhinokonjunktivitis. Die Einkapselung von Allergenen oder DNA-Impfstoffen in Nanostrukturen kann deren Abbau reduzieren, die lokale Konzentration und gezielte Abgabe verbessern und die Erkennung von Allergenen durch Antikörper verhindern [22]. Synthetische Nanopartikel spielen eine bedeutende Rolle beim Design und der Entwicklung von Impfstoffen [23].

Bei vielen systemischen Erkrankungen sind mehrere Organsysteme und mehrere Zelltypen beteiligt. Beispielsweise werden bei vielen systemischen Erkrankungen übermäßige Entzündungsreaktionen und verschiedene Arten von Zelltod beobachtet. Die Verwendung breiter Therapeutika, die positive Wirkungen auf mehrere Zelltypen haben, könnte von Vorteil sein. In diesen Kontexten werden Nanopartikel als Abgabeplattform genutzt, um die Löslichkeit hydrophober Medikamente zu verbessern, die Abgabe von Peptidarzneimitteln in Zellen zu ermöglichen, die Toxizität von Medikamenten zu reduzieren und die Retention von Medikamenten zu verlängern. Darüber hinaus können Nanopartikel funktionalisiert werden, um die therapeutische Wirkung zu verstärken [21].

Lokale Abgabe von Nanopartikeltherapien an Zielorgane in vivo

Das Konzept der Medikamentenabgabe an bestimmte Körperbereiche ist keine neue Idee:Intraokular- und Ohrentropfen, Hautpflaster und die Inhalation von aerosolisierten Medikamenten werden alle verwendet, um eine höhere Medikamentenkonzentration in ihren Behandlungsbereichen zu erreichen. Es sollte jedoch mehr überlegt werden, wie die Nanotechnologie zur Verbesserung der lokalen Bereitstellung angewendet werden kann. Nanotechnologie könnte verwendet werden, um die lokale Wirkstoffabgabe in vivo weiter zu modifizieren und zu verbessern [16]. Beispielsweise wurde eine hydrophobe Verbindung, PP2 (Src-Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitor), in eine Nanoformulierung unter Verwendung von selbstorganisierenden Peptiden und Aminosäuren eingebaut, um die intratracheale Abgabe zu verbessern und eine akute Lungenschädigung zu reduzieren [10].

Neben der Lunge sind Magen, Rektum und Blase relativ einfache Ziele für die lokale Arzneimittelabgabe. Der Magenzugang über nasogastrische Sonden oder Gastrostomiesonden bietet den Weg zur Ernährungsunterstützung und Medikamentenabgabe [24]. Einlauf wurde zur topischen Verabreichung von Medikamenten in das Rektum, zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa und anderen Erkrankungen verwendet, um zu vermeiden, dass das Medikament den gesamten Magen-Darm-Trakt passiert [25]. Die intravesikale Instillation von Medikamenten wurde zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs [26], schmerzhaftem Blasensyndrom und rezidivierenden Harnwegsinfektionen [27] und anderen Krankheiten verwendet. Durch diese Techniken können Medikamente auf Nanopartikelbasis verabreicht werden.

Mit der Entwicklung der minimal-invasiven Chirurgie können mehr innere Organe für die lokale Therapie erreicht werden. Zum Beispiel war die Fähigkeit von Nanopartikeln, nach intraartikulärer Verabreichung in das entzündete Gelenk einzudringen und/oder darin zu verbleiben, bei der Verbesserung der Therapie der rheumatoiden Arthritis bei gleichzeitiger Reduzierung der systemischen Exposition gegenüber potenziell toxischen Arzneimitteln von Vorteil [28]. Nanopartikel können Biomaterialien stabilisieren und über die Rundfenstermembran ins Innenohr transportieren, die zur Behandlung von Schallempfindungsschwerhörigkeit entwickelt wurde [29].

Lokale Abgabe von Nanopartikeltherapien an Zielorgane ex vivo

Bei der Lungentransplantation bietet die Entwicklung des Ex-vivo-Lungenperfusionssystems (EVLP) die Möglichkeit, die Funktion der Spenderlunge zu beurteilen. Bei niedriger Temperatur konservierte Spenderlungen werden nach und nach auf Körpertemperatur erwärmt, belüftet und zur Funktionsbeurteilung perfundiert. Dadurch hat sich die Zahl der Lungentransplantationen mit zufriedenstellender Qualität erhöht [30]. Darüber hinaus bietet die EVLP-Technik eine Plattform für die Organreparatur [31]. Mehrere Therapeutika, darunter Medikamente, entzündungshemmende Interleukin-10-Gentherapie, Antibiotika und mesenchymale Stromazellen, wurden auf ihre Wirksamkeit bei EVLP getestet [32,33,34,35]. EVLP ist ideal für die effektive Verabreichung von Nanopartikel-bezogenen Therapien. In der isolierten Lunge kann die Dosierung von Therapeutika deutlich reduziert werden. In Abwesenheit von Leber, Milz und Niere wird der Verlust von Nanopartikeln durch diese Organe eliminiert. Mit EVLP als Plattform können therapeutische Wirkungen ohne Risiko für Patienten getestet werden. Für die Transplantation werden nur Spenderlungen verwendet, die die klinischen Kriterien erfüllen. Darüber hinaus werden derzeit Pilotstudien zur Ex-vivo-Organperfusion für Nieren- [36], Herz- [37] und Leber- [38] Transplantationen entwickelt. Einige erste Hinweise auf den möglichen Erfolg solcher Strategien liefert eine kürzlich durchgeführte Studie, in der ein kleiner interferierender RNA-Nanopartikel während der ex vivo-Perfusion an menschliche arterielle Allotransplantate abgegeben wurde und bei der Transplantation in immundefiziente Mauswirte erfolgreich MHC-Klasse II zerstörte [39]. Darüber hinaus kann die Ex-vivo-Organperfusion als Modell verwendet werden, um zu untersuchen, wie Nanomaterialien in bestimmten Organen in einer vereinfachten Umgebung verarbeitet werden. Dies wird uns helfen, die Pharmakodynamik von Nanopartikel-basierten Therapeutika in vivo zu verstehen und die Wirkstoffabgabe weiter zu verbessern. Die Ex-vivo-Organperfusionssysteme bieten einzigartige Möglichkeiten, die Wirksamkeit von Therapeutika an menschlichen Organen zu testen, bevor sie bei Patienten eingesetzt werden. Diese Behandlungen sind invasiv und technisch anspruchsvoll; Daher werden Kooperationen zwischen Nanowissenschaftlern und chirurgischen Teams dringend empfohlen. Die interdisziplinären Ansätze werden die Forschung in der Nanotechnologie sowie die translationale Forschung in der Organtransplantation verändern.

Lokale Bereitstellung von Nanopartikel-Therapien an Zielorgane in vivo – zurück zu Krebs

Kürzlich wurde ein In-vivo-Lungenperfusionssystem basierend auf dem Erfolg von EVLP entwickelt. Nach der Entfernung größerer, nachweisbarer Tumoren werden hochdosierte Chemotherapeutika nur über dieses Perfusionssystem in die Lunge abgegeben, um metastatische Zellen zu behandeln, die aus anderen Organen in die Lunge eingewandert sind, wodurch systemische Nebenwirkungen von Chemotherapeutika auf andere Organe vermieden werden [40]. Mit diesem System können auf Nanopartikeln basierende Krebstherapien verabreicht werden, um die Toxizität der Chemotherapie für die Lunge weiter zu reduzieren und gleichzeitig den Verlust der Nanopartikeldosis für Leber, Milz und Niere zu vermeiden.

Bemerkenswert ist, dass für Krebspatienten mit Lebermetastasen eine isolierte Extremitäteninfusions-Chemotherapie für Melanome [41] und eine isolierte Leberperfusion entwickelt wurden [42, 43]. Diese Verfahren sind nicht ohne Risiken; die Protokolle sind komplex und beinhalten gut ausgebildete chirurgische Teams und spezialisierte Geräte. Da diese Systeme jedoch die Verabreichung von Medikamenten erfolgreich isolieren und somit dem MPS entgehen, stellen diese Systeme eine Methode zur grundlegenden Erforschung von Nanopartikeln und einen unmittelbaren translationalen Weg in die Klinik dar. Diese lokalen Abgabestrategien, entweder in vivo oder ex vivo, können auch dazu beitragen, die Toxizität zu reduzieren, die normalerweise mit der systemischen Abgabe von Nanopartikeln verbunden ist [44]. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass viele Tumorzellmetastasen mehrere Organe betreffen können; aktives Targeting ist unter diesen Bedingungen eine bessere Option, insbesondere wenn die metastasierten Tumoren noch zu klein sind, um erkannt zu werden.

Zusammenfassend lassen sich die Vorschläge von Wilhelm et al. sich wieder auf das Grundlagenstudium zu begeben, wird in der Zukunft zweifellos zu enormen positiven Entwicklungen führen. Ein Schritt zurück wird jedoch nie mit Enthusiasmus gemacht, und wenn es direktere Wege zur Übersetzung durch neue Technologien gibt, ist es von größter Bedeutung, dass wir diese Wege, translationale und grundlegende, parallel verfolgen.

Abkürzungen

EPR:

Verbesserte Durchlässigkeit und Retention

EVLP:

Ex-vivo-Lungenperfusion

MPS:

Mononukleäres phagozytisches System