Hyaluronsäure-funktionalisierte Gd₂O₃-Nanopartikel: Verbesserung der MRT-gestützten Radiotherapie bei Tumoren

Zusammenfassung

Ungenaue Lokalisation und intrinsische Radioresistenz solider Tumoren behindern die klinische Umsetzung der Radiotherapie erheblich. In dieser Studie fertigten wir hyaluronsäure-funktionalisierte Gadoliniumoxid-Nanopartikel (HA-Gd₂O₃ NPs) über ein one-pot-hydrothermales Verfahren für effektive Magnetresonanz-(MR)-Bildgebung und Radiosensitisierung von Tumoren an. Durch die HA-Funktionalisierung zeigten die hergestellten HA-Gd₂O₃ NPs mit einem Durchmesser von 105 nm günstige Dispergierbarkeit in Wasser, geringe Zytotoxizität und hervorragende Biokompatibilität und gelangten über HA-Rezeptor-vermittelte Endozytose leicht in das Zytoplasma von Krebszellen. Wichtig ist, dass HA-Gd₂O₃ NPs eine hohe longitudinale Relaxivität (r₁) von 6,0 mM⁻¹s⁻¹ als MRT-Kontrastmittel und eine dosisabhängige Radiosensitisierungsverstärkung aufwiesen. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass die synthetisierten HA-Gd₂O₃ NPs als bifunktionelle theranostische Agenten großes Potenzial in Tumordiagnostik und Radiotherapie besitzen.

Einleitung

Radiotherapie wird in der Krebstherapie umfangreich angewendet, wobei hochenergetische Röntgenstrahlen und Ablagerung von Bestrahlungsdosen an Tumorstellen durch Verursachung von Freiradikalschäden oder DNA-Schäden zum Einsatz kommen. Allerdings begrenzen schlechte Radiosensitivität, ungenaue Tumolokalisation und schlechte Unterscheidung zwischen Läsionen und Normalgewebe, die Bestrahlungsnebenwirkungen verursachen, die klinische Umsetzung der Radiotherapie. Daher ist es wichtig, Methoden zur Erhöhung der Tumorradiosensitivität bei Minimierung systemischer Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Kombination von Nanotechnologie und Radiotherapie ist eine etablierte Priorität für Radiosensitisierung.

In den letzten Jahren wurde Nanotechnologie als attraktive Strategie für Krebsdiagnostik und -therapie betrachtet. Eine der Hauptfunktionen von Nanopartikeln (NPs) ist die präzise Tumortargeting basierend auf der selektiven Anreicherung von NPs in Tumorgeweben durch passives Targeting, den Enhanced Permeability and Retention (EPR)-Effekt, aktives Targeting und verlängerte Zirkulationszeit. Unsere frühere Arbeit zeigte, dass Dotierung von Kohlenstoff-NPs mit Heteroatomen deren intrinsische Eigenschaften effektiv abstimmt und vorteilhafte Merkmale einführt. Interessanterweise können NPs als Radiosensitisatoren eingesetzt werden. Schwermetall-NPs (mit hohen Z-Elementen) (z. B. Au, Bi, Gd) als vielversprechende Radiosensitisatoren können in der Radiosensitisierungstherapie verwendet werden, aufgrund ihres hohen Röntgenphotonen-Aufnahmequerschnitts und Compton-Streuungseffekts. Wenn Röntgenstrahlen mit hohen-Z-Nanopartikeln interagieren, führen die Freisetzung von Auger-Elektronen und Photoelektronen sowie Sekundärelektronen zu Zellschäden und Dosisverstärkung während der Strahlentherapie. Bislang haben sich Gadolinium-basierte NPs (GdNPs) als effektive MRT-Kontrastmittel (CAs) erwiesen, die normales Gewebe von krankhaftem Gewebe und Läsionen nicht-invasiv und in Echtzeit differenzieren können. Diese Mittel verkürzen die longitudinale Relaxationszeit und beeinflussen die longitudinale Relaxivität r₁; ihre ungenaue Targeting führt jedoch häufig zu Nebenwirkungen. Es ist bekannt, dass Hyaluronsäure (HA) ein Hauptligand und Drug-Delivery-Träger zu Zielstellen mit HA-Rezeptoren wie Cluster Determinant 44 (CD44) ist.

Basierend auf den Ergebnissen früherer Studien verwendeten wir HA als Targeting-Ligand, um Gd₂O₃ NPs mit dualer Funktion zu funktionalisieren: effektive tumor-targetierende MRT-Kontrastmittel und Radiosensitisatoren, um inhärente Radioresistenz und Ungenauigkeit der Tumolokalisation zu überwinden. Zudem zeigen HA-Gd₂O₃ NPs hohe longitudinale Relaxivität (r₁) als vielversprechende MRT-Bildgebungsagenten mit besserer MRT-Bildqualität. Im Vergleich zu aktuell verfügbaren CAs zeigen die resultierenden HA-Gd₂O₃ NPs drei signifikante Vorteile: erstens weisen HA-Gd₂O₃ NPs aufgrund der Verwendung der natürlichen extrazellulären Matrix als Vorläufer günstige Biokompatibilität auf. Zweitens verbessert HA-Funktionalisierung die Tumortargeting signifikant und reduziert Nebenwirkungen. Drittens besitzen HA-Gd₂O₃ NPs bifunktionelle Fähigkeit in Diagnostik und Therapie. Um die Wirksamkeit zu verifizieren und den Mechanismus der Radiosensitisierungsverstärkung zu erforschen, evaluierten wir den Radiosensitisierungseffekt von HA-Gd₂O₃ NPs auf Tumorzellviabilität, Zellzyklus und Apoptose.

Ergebnisse und Diskussion

Herstellung und Charakterisierung von HA-Gd₂O₃ NPs

In dieser Studie wurden HA-Gd₂O₃ NPs erfolgreich mittels einfachem hydrothermalem Verfahren hergestellt (Schema 1). Partikelgrößen wurden durch dynamische Lichtstreuung analysiert, während die morphologische Untersuchung durch Transmissionelektronenmikroskopie durchgeführt wurde. Wie in Abb. 1a gezeigt, zeigten HA-Gd₂O₃ NPs uniforme Dispergierung und diskrete quasikugelförmige Formen ohne offensichtliche Aggregation. Die durchschnittlichen Durchmesser betrugen 105 nm. Im Vergleich zu Normalgeweben war die kapillare Endothelpermeabilität von Tumorgeweben erhöht und die endotheliale Lücke betrug 100–600 nm. Daher konnten NPs mit wünschenswerten Größen leicht in Tumorgewebe eindringen und die Effizienz der passiven Targeting-Wirkstofffreisetzung dramatisch erhöhen.

Die Phasenstruktur von HA-Gd₂O₃ NPs wurde mittels XRD mit Graphenoxid (GO) Pulver als Kontrolle untersucht. Wie in Abb. 1d gezeigt, wurde ein Hauptbeugungspeak (2θ = 12,04°) und zwei Nebenpeaks (2θ = 29,6°, 42,1°) im HA-Gd₂O₃ NP-Beugungsmuster beobachtet, die den charakteristischen Peaks von GO (100-Ebene) und Graphit (002-Ebene) entsprachen. Der Hauptgitterabstand von HA-Gd₂O₃ NPs zeigte kleineren Abstand (0,73 nm, berechnet nach Bragg-Formel) als der GO-Abstand von d₀₀₁ = 0,85 nm; die Verschiebung der Peakposition nach oben kann auf die Verringerung des Abstands zwischen den sp³-Schichten zurückgeführt werden. Alle breiten Beugungspeaks demonstrierten, dass HA-Gd₂O₃ NPs eine amorphe Struktur besaßen, was auf hochdisordinierten Kohlenstoff und Abnahme der sp²-(C–C)-Schichtabstände während des Karbonisierungsprozesses zurückgeführt werden kann. Das Ergebnis deutete weiter an, dass HA-Gd₂O₃ NPs mit schlechter kristalliner Natur eine heterogene mehrschichtige Struktur besaßen, was mit unseren früheren Berichten über Kohlenstoffpunkte konsistent war.

Chemische Struktur und Oberflächenzusammensetzung von HA-Gd₂O₃ NPs

Oberflächenfunktionsgruppen und Zusammensetzung von HA-Gd₂O₃ NPs wurden mittels Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie und Röntgenphotoelektronenspektroskopie untersucht. Wie in Abb. 2a gezeigt, zeigte das XPS-Spektrum vier typische Peaks bei 284,0; 400,0; 530,6 und 1188,5 eV, was anzeigte, dass HA-Gd₂O₃ NPs hauptsächlich aus Gadolinium, Kohlenstoff, Sauerstoff und Wasserstoff bestanden. Das hochaufgelöste Spektrum von Gd₃d (Abb. 2b) zeigte zwei starke Peaks bei 1187,5 eV und 1221 eV, entsprechend einer Spin-Orbit-Aufspaltung von 32 eV, entsprechend den 3d₅/₂- und 3d₃/₂-Energieniveaus von Gd. Diese Beobachtungen stimmten gut mit früheren Berichten über HA-Gd₂O₃ NPs überein. Das O(1s)-Spektrum in Abb. 2c wurde von einem Hauptpeak bei 531,4 eV dominiert, der der Bindung zwischen O²⁻ und Gd³⁺ entsprach. FTIR-Spektroskopie wurde für sowohl nackte als auch HA-Gd₂O₃ NP-Proben durchgeführt (Abb. 2d). Für nackte Proben zeigten die charakteristischen Absorptionsbänder von v_as O–C–O bei 1580 und 1380 cm⁻¹ die Anwesenheit einer Carbonatgruppe. Die breiten Peaks bei 3340 und 2900 cm⁻¹ wurden O–H- und C–H-Streckschwingungen zugeschrieben, die dem oberflächenadsorbierten Wasser entsprachen. Für HA-Gd₂O₃ NPs waren die Streckschwingungen von COO⁻ bei 1580 und 1380 cm⁻¹ verstärkt, was die Einführung der Carboxylgruppe der Hyaluronsäure anzeigte. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Funktionsgruppen von HA-Gd₂O₃ NPs hauptsächlich zahlreiche Carbonyl-, Carboxylat- und Hydroxylgruppen enthielten. Die Anwesenheit dieser Funktionsgruppen auf der Oberfläche verlieh HA-Gd₂O₃ NPs ausgezeichnete Dispergierbarkeit in Wasser. Wichtig ist, dass das in der NP-Oberfläche eingebettete Gd-Ion für MRT-Bildgebung und Radiosensitisierung nützlich sein kann, was das Austreten von Gd-Ionen in die Umgebung dramatisch verhinderte.

Biokompatibilität von HA-Gd₂O₃ NPs

Die Biokompatibilität von HA-Gd₂O₃ NPs als potenzielle biomedizinische Agenten ist kritisch für ihre biomedizinische Anwendung. Zunächst wurde die inhärente Zytotoxizität von HA-Gd₂O₃ NPs in HepG2- und VSMC-Zellen mittels CCK-8-Assay bewertet. Wie in Abb. 3a und S. Abb. 1 gezeigt, zeigten HA-Gd₂O₃ NPs keine offensichtliche Zytotoxizität bis zu 3 Tagen. Selbst bei einer Konzentration von 200 μg/ml nach 24-stündiger Exposition betrug die Zellviabilität ca. 90 %. Zweitens wurde die Häkompatibilität von HA-Gd₂O₃ NPs in vivo mittels Hämolyseassay geschätzt. Wie in Abb. 3b gezeigt, wurde Hämolyse roter Blutkörperchen in Wasser (Positivkontrolle) beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde nach Inkubation von HA-Gd₂O₃ NPs bei verschiedenen Konzentrationen von 0 bis 200 μg/ml für 2 h keine offensichtliche Hämolyse beobachtet, was den Ergebnissen für PBS-Lösung (Negativkontrolle) ähnelte. Im Vergleich zur Negativkontrolle wurde der Hämolyseprozentsatz bei verschiedenen Konzentrationen von HA-Gd₂O₃ NPs leicht basierend auf der Absorption des Überstandes bei 541 nm bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hämolyseprozentsätze von HA-Gd₂O₃ NPs alle unter 3 % im untersuchten Konzentrationsbereich lagen, was ihre günstige Häkompatibilität verifizierte. Um potenzielle Toxizität zu untersuchen, wurden HA-Gd₂O₃ NPs intravenös in BALB/c-Mäuse injiziert (wie in S. Abb. 2 zu sehen). Nach 1 Woche wurden diese Mäuse euthanasiert, und Blase, Niere und Milz wurden für pathologische Schnittanalyse entnommen. Wie in S. Abb. 2 gezeigt, zeigte das Ergebnis der pathologischen Schnitte, dass in den Organen von HA-Gd₂O₃ NP-behandelten Mäusen keine offensichtliche Läsion oder Entzündungsreaktion beobachtbar war. Diese Ergebnisse deuteten klar an, dass die synthetisierten HA-Gd₂O₃ NPs günstige Zytokompatibilität und gute Häkompatibilität besaßen.

MRT-Phantomstudie

Die longitudinalen (T₁) Relaxationszeiten von HA-Gd₂O₃ NPs wurden in vitro zusammen mit dem kommerziellen Kontrastmittel Magnevist (Gd-DTPA) als Kontrolle mittels phosphatgepufferter Salzlösung (pH = 7,4, 0,2 M) untersucht. Mit steigenden Gd-Konzentrationen nahm die Signalintensität von T₁-gewichteten Phantom-Bildern deutlich zu, was anzeigte, dass alle Proben MRT-Kontrastverstärkung auf T₁-gewichteten Sequenzen erzeugen konnten (Abb. 4a). Weiterhin ergaben Plots der Signalintensität versus Inversionszeit T₁-Relaxationszeiten jedes Kontrastmittels bei spezifischen Konzentrationen. Wie in Abb. 4b gezeigt, wurde der r₁-Wert von HA-Gd₂O₃ NPs auf 6,0 mM⁻¹s⁻¹ gemessen, was signifikant höher war als der von Magnevist (3,86 mM⁻¹s⁻¹) unter gleichen Bedingungen. Die erhöhte r₁ kann dem viel höheren hydrodynamischen Radius und der Oberfläche von HA-Gd₂O₃ NPs zugeschrieben werden; daher wurden mehr Gd-Atome, die in das Gitter der NPs dotiert waren, für Wassermoleküle zugänglich, was die longitudinale Relaxation verkürzte und den r₁-Wert erhöhte.

MRT In Vivo

Um potenzielle Anwendungen in vivo zu bestimmen, wurden die MRT-Bildgebungsleistung und das Zirkulationsschicksal von HA-Gd₂O₃ NPs (10 mg/kg) mittels MRT-Scanner mit normalen BALB/c-Mäusen als Modell untersucht. Im Vergleich zu Prä-Injektionsbildern (Abb. 4c) wurden hellere Bereiche der Niere und Blase, wie durch gestrichelte Kreise angezeigt, 10 Minuten post-Injektion klar beobachtet, was demonstrierte, dass HA-Gd₂O₃ NPs als CAs die T₁-Relaxation in diesen Hauptorganen in vivo verstärken konnten. Wichtig ist, dass die Kontrastverstärkung von HA-Gd₂O₃ NPs bis 60 Minuten post-Injektion aufrechterhalten wurde, was viel länger war als die von Gd-Komplex-Kleinmolekülen (Halbwertszeit von etwa wenigen Minuten in Kleintieren), was anzeigte, dass HA-Gd₂O₃ NPs längere Retentionszeiten in vivo als der kommerzielle Kontrast besaßen. Um den MRT-Kontrasteffekt quantitativ zu analysieren, berechneten wir das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) durch feine Analyse von Interessensbereichen der MRT-Bilder und berechneten die Werte von SNR_post/SNR_pre zur Darstellung der relativen Signalverstärkung (RSE) (Abb. 4d). Die RSE-Werte von HA-Gd₂O₃ NPs in der Niere betrugen 1,35; 1,99 und 1,86. Ebenso waren die RSE-Werte in der Blase höher als in der Niere (1,29; 3,59 und 2,26). HA-Gd₂O₃ NPs mit großer Größe (mehr als 100 nm) zeigten lange Zirkulationszeiten und konnten dann über den biliär-darmlichen Weg eliminiert werden, gemäß früheren Ergebnissen. Zudem könnte die verlängerte Zirkulationszeit in vivo das passive Targeting in Tumoren durch Verstärkung des EPR-Effekts erhöht haben.

Tumorimaging

HA-Gd₂O₃ NPs mit hervorragender MRT-Bildgebungsleistung und langer Zirkulationszeit bieten eine großartige Gelegenheit für Tumorimaging durch EPR-Effekt. Wir etablierten daher subkutane Lebertumormodelle, um zu untersuchen, ob hepatozelluläre Karzinome (HCCs) durch HA-Gd₂O₃ NP-verstärkte MRT detektiert werden können. Nach intravenöser Injektion der HA-Gd₂O₃ NPs beobachteten wir, dass der subkutane Tumorraum sowohl bei koronarer als auch transversaler Abtastung heller als das umgebende Gewebe wurde (Abb. 5a). Die RSE des subkutanen Tumors erreichte dramatisch 1,54 und 1,83 bei transversaler und koronarer Abtastung, was die effektive Anreicherung der HA-Gd₂O₃ NPs im Tumorraum durch den EPR-Effekt anzeigte. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass HA-Gd₂O₃ NPs hochsensitiv für die MRT-Visualisierung von Tumoren sind. Viele Studien zeigten, dass die lange Zirkulationszeit die Effizienz des passiven Targetings durch undichte Vasculatur solider Tumoren fördern könnte.

Radiosensitisierungsverstärkung von HA-Gd₂O₃ NPs

Die hervorragende Leistung von HA-Gd₂O₃ NPs als T₁-Kontrastmittel veranlasste uns, deren Ort in der Radiosensitisierung von Tumoren genau zu bestimmen. Zunächst wurde untersucht, ob Dosisverstärkung mit dieser Kombinationstherapie auftrat, mittels CCK-8-Assay. Wie in Abb. 6a dargestellt, beeinflussten einzelne HA-Gd₂O₃ NPs (Konzentration 0–200 μg/ml) die Viabilität von HepG-2 nicht signifikant, aber Röntgenbestrahlung (Bereich 0–9 Gy) verringerte die HepG-2-Zellviabilität auf weniger als 70 % bei 9 Gy. Wichtig ist, dass eine Kombination von Röntgenbestrahlung mit HA-Gd₂O₃ NPs die HepG-2-Zellviabilität dramatisch auf weniger als 50 % verringerte, insbesondere bei einer Konzentration von 200 μg/ml bei 9 Gy. Anschließend wurde ein Klonogen-Assay durchgeführt, um die Zellviabilität in HepG-2-Zellen nach Kombination von Röntgenbestrahlung und HA-Gd₂O₃ NPs zu evaluieren. Wie in Abb. 6b gezeigt, hatten einzelne HA-Gd₂O₃ NPs keinen dramatischen Einfluss auf die HepG-2-Zellkoloniebildung, aber Röntgenbestrahlung verringerte die HepG-2-Zellkoloniebildung auf 46,7 %. Allerdings hemmte die Behandlung mit Röntgenbestrahlung und HA-Gd₂O₃ NPs die Zellkoloniebildungsviabilität signifikant auf 29,8 %. Die entsprechenden Bilder verifizierten weiter die Radiosensitisierung von HA-Gd₂O₃ NPs gegen HepG-2-Zellen.

Die Wirksamkeit der Radiotherapie in vitro ermutigte uns, HA-Gd₂O₃ NPs kombiniert mit Bestrahlung zur Kontrolle des Tumorwachstums in tumortragenden Mäusen anzuwenden. Die Tumorvolumina in der Kontroll- und einzelnen HA-Gd₂O₃ NP-Behandlung wuchsen schnell und beide nahmen um 180 % zu. Im Vergleich zur einzelnen Bestrahlungsbehandlung (58 %) zeigte die Kombination von HA-Gd₂O₃ NPs mit Bestrahlung effiziente Tumorinhibition um 38 % nach 10 Tagen Bestrahlung (Abb. 6d). Der Tumor wurde fotografiert, und die durchschnittlichen Tumorvolumina in jeder Gruppe zeigten, dass das durchschnittliche Tumorvolumen in Gruppe (a) am höchsten war, während das in Gruppe (d) am niedrigsten unter allen Gruppen lag (Abb. 6e). Diese Ergebnisse zeigen, dass die hergestellten HA-Gd₂O₃ NPs vielversprechend für die Hemmung des Tumorwachstums unter Röntgenbestrahlung sind.

Durchflusszytometrie-Assay und Live/Dead-Färbung-Assay wurden durchgeführt, um den Radiosensitisierungsmechanismus in der Kombinationstherapie von HA-Gd₂O₃ NPs und Röntgenbestrahlung weiter zu verstehen. Wie in Abb. 7a gezeigt, wurde intensive grüne Fluoreszenz ohne Rot in HepG-2-Zellen beobachtet, die mit einzelnen HA-Gd₂O₃ NPs behandelt wurden, was hohe Zellviabilität verifizierte. Eine kleine Menge roter Fluoreszenz wurde nach Röntgenbestrahlungsbehandlungen beobachtet, was ein niedriges Niveau an Zellapoptose anzeigte. Allerdings wurde starke rote Fluoreszenz nach Kombinationstherapie von HA-Gd₂O₃ NPs (200 μg/ml) und Bestrahlung beobachtet, was demonstrierte, dass HA-Gd₂O₃ NPs die durch Röntgenbestrahlung induzierte Zellapoptose dramatisch verstärken konnten. Der Radiosensitisierungsmechanismus von HA-Gd₂O₃ NPs wurde weiter mittels Durchflusszytometrie untersucht. Wie in Abb. 7b dargestellt, induzierten einzelne Bestrahlung und HA-Gd₂O₃ NPs 27,55 % bzw. 19,12 % G2/M-Phasenarrest. Allerdings erhöhte die Kombinationstherapie von HA-Gd₂O₃ NPs und Bestrahlung den G2/M-Phasenarrest dosisabhängig von 30,89 auf 33,27 %. Gleichzeitig induzierte die Kombinationstherapie apoptotischen Zelltod von 10,63 auf 22,67 %, wie durch die Sub-G1-Anteile reflektiert, während einzelne HA-Gd₂O₃ NPs und Bestrahlung 3,02 % bzw. 13,87 % induzierten. Um den möglichen Mechanismus des Zelltods weiter zu untersuchen, wurde eine Annexin V-EGFP/PI-Methode mittels Durchflusszytometrie durchgeführt. Annexin V-EGFP-Emissionssignal wurde auf der x-Achse aufgetragen, während PI-Emissionssignal auf der y-Achse aufgetragen wurde (Abb. 8). Die Mengen an nekrotischen Zellen, frühen Apoptosezellen, späten Apoptosezellen und lebenden Zellen wurden durch den Prozentsatz von Annexin V⁻/PI⁺ (Q3), Annexin V⁺/PI⁺ (Q2) und Annexin V⁻/PI⁻ (Q4) bestimmt. Der apoptotische Prozentsatz der Zellen in der Kontrollgruppe und der einzelnen HA-Gd₂O₃ NP-Gruppe (100 μg/ml) betrug weniger als 5 %, was einen subtilen Einfluss ergab. Im Vergleich zu Einzelbestrahlungsbehandlungsgruppen (8,8 %) stieg die Apoptoserate der Kombination von HA-Gd₂O₃ NPs und Bestrahlung mit der Konzentration von 50 bis 200 μg/ml an. Besonders die frühe Apoptoserate der Zellen stieg offensichtlich auf 33,2 %, und frühe und späte Apoptose erreichten 44,3 %, wenn die Konzentration 200 μg/ml betrug. Generell hatten die Kombination von HA-Gd₂O₃ NPs und Röntgenbestrahlung einen synergistischen Effekt auf die Zellkoloniebildung, die Zellviabilität in dosisabhängiger Weise und den Radiosensitisierungseffekt. Basierend auf diesen Ergebnissen könnten HA-Gd₂O₃ NPs eine effiziente Alternative zur Verbesserung der Radiosensitisierung für die Radiotherapie sein.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend entwickelten wir bifunktionelle HA-Gd₂O₃ NPs für effektive MRT-Bildgebung und Radiosensitisierung von Tumoren in einem one-pot-hydrothermalen Prozess. Nach Beschichtung mit HA zeigten die synthetisierten HA-Gd₂O₃ NPs günstige Dispergierbarkeit in Wasser und hervorragende Biokompatibilität. Die resultierenden HA-Gd₂O₃ NPs, die Gd-Atome einkapseln, wiesen nicht nur effektiv hohe longitudinale Relaxivität (r₁) für MRT als T₁-Kontrastmittel auf, sondern verstärkten auch die Radiosensitivität von Tumoren durch Induktion von Zellapoptose und Blockierung des Zellzyklus als Radiosensitisator. Somit zeigen die neuartigen HA-Gd₂O₃ NPs vielversprechendes Potenzial für Tumordiagnostik und Radiotherapie.